Serie soa: hiv-infectie
J.M. Prins - Internist-infectioloog, afdeling Interne Geneeskunde, AMC, Amsterdam
Dit is de zevende aflevering van een reeks overzichtsartikelen over de in Nederland meest voorkomende seksueel overdraagbare aandoeningen. Hierin wordt beknopt de actuele stand van zaken beschreven rondom diagnostiek, behandeling en preventie. Deze serie overzichtsartikelen is gebaseerd op de LCI-richtlijnen infectieziekten en op de meest recente richtlijnen van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Bij deze aflevering is uitgegaan van de richtlijnen van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren.
inleiding en epidemiologie Infectie met het humaan immunodeficiëntie virus (hiv) leidt zonder behandeling na verloop van jaren bijna altijd tot een progressieve immuundeficiëntie. Dit kan leiden tot het acquired immunodeficiency syndrome (aids) en tot overlijden. Sinds 1981 is veel onderzoek verricht, wat nog niet heeft geleid tot een genezende therapie of een effectief preventief vaccin. Wel is grote vooruitgang geboekt op therapeutisch gebied met combinatietherapie van antiretrovirale middelen, die de vermenigvuldiging van het virus sterk remt en de ziekteprogressie tegengaat. In Nederland zijn rond de 13.000 mensen onder behandeling bij één van de hivbehandelcentra (Stichting HIV Monitoring, Jaarverslag 2007; RIVM, 2008). Daarnaast zijn nog enige duizenden mensen met hiv niet onder behandeling in de centra, of ze zijn nog niet gediagnosticeerd. Transmissieroute is in 53% van de gevallen seksueel contact tussen mannen, 33% heteroseksueel contact, 5% intraveneus druggebruik, en 9% overige. Gegevens van de hiv-screening van zwangere vrouwen in Amsterdam laten een prevalentie zien van 0,17%. Binnen de groep intraveneus druggebruikers is aangetoond dat de prevalentie in Nederland sterk afhankelijk is van de onderzochte regio: variërend van 1-26%.
overdrachtsroutes Overdracht kan plaatsvinden via seksueel contact, bloed/bloedproducten, en (prik)accidenten. Verticale transmissie vindt plaats rond de bevalling en via borstvoeding.
pathogenese Hiv dringt na introductie het lichaam binnen in CD4+-T-lymfocyten (verder CD4+-lymfocyten) en macrofagen, waar het zich vermenigvuldigt. Gedurende enige jaren kan er sprake zijn van een klinisch latente situatie. In deze periode is echter wel sprake van intensieve virusreplicatie en immuunrespons tegen met hiv geïnfecteerde cellen. Een schijnbaar evenwicht tussen aanmaak van hiv en CD4+-lymfocyten is in deze fase aanwezig. Door de voortdurende replicatie van het virus ontstaan mutanten, waar het immuunsysteem op een gegeven moment geen vat meer op krijgt. Het aantal CD4+-lymfocyten in het bloed vermindert en het immuunapparaat gaat disfunctioneren. Gevolg is een cellulaire immuundeficiëntie die leidt tot een aantal (deels specifieke) opportunistische infecties en nieuwvormingen. Uiteindelijk overlijdt de patiënt aan de gevolgen van deze bijkomende ziekten.
ziekteverschijnselen
| Direct na infectie met hiv kan er een acuut ziektebeeld ontstaan dat primaire hiv-infectie wordt genoemd. De belangrijkste kenmerken staan samengevat in tabel 1. Bij 84-94% van de patiënten verloopt de ziekte in deze fase symptomatisch, waarbij meer dan 60% medische hulp zoekt, resulterend in ziekenhuisopname in 7-29% van de gevallen. Bij minder dan 2% van de symptomatische patiënten wordt de diagnose ‘hiv-infectie’ in de fase van primo-infectie gesteld. Veel van de symptomen komen overeen met die van mononucleosis infectiosa. Deze laatste diagnose wordt meestal synoniem gesteld met die van primaire EBV-infectie, maar in feite werd de term ‘mononucleosis infectiosa’ al in de jaren twintig van de vorige eeuw gebruikt voor een griepachtig ziektebeeld met faryngitis, lymfadenopathie en een ernstige, atypische lymfocytose. Ook andere verwekkers dan EBV kunnen dit ziektebeeld geven, waarbij in de Angelsaksische literatuur dan vaak wordt gesproken van ‘mononucleosislike syndrome’. Bij een ‘mononucleosis’ met negatieve EBV/CMV- serologie moet dus aan hiv-infectie gedacht worden. Voor een primaire hiv-infectie zijn de mucocutane verschijnselen (die kunnen variëren van een gegeneraliseerd exantheem, urticaria, vesiculae, vervelling (met name aan handen en voeten), alopecia en een erythema multiforme, tot ulcera in de orofarynx, de oesofagus of op de genitalia externa) binnen deze differentiaaldiagnose vrij karakteristiek. |
| Tabel 1: Symptomenbeeld van het acute retrovirale syndroom |
|
| Verschijnselen/kliniek (percentage patiënten) |
| koorts/nachtzweten |
90-96 |
| spier-/gewrichtspijn |
54-92 |
| moeheid |
83-90 |
| faryngitis |
70-75 |
| lymfadenopathie |
48-74 |
| mucocutane verschijnselen |
30-70 |
| gewichtsverlies |
54-69 |
| hoofdpijn |
32-55 |
| misselijkheid, braken |
27-55 |
| diarree |
32-44 |
| laboratorium |
| atypische lymfocytose |
> 80 |
| leuko-/trombopenie |
38-45 |
| verhoogde serumtransaminasewaarden |
20 | | De symptomen van de primaire infectie beginnen meestal 2 tot 6 weken na blootstelling. Gemiddeld houdt het ziektebeeld 1 tot 2 weken aan, maar in enkele gevallen persisteert het klachtenpatroon tot langer dan 10 weken. Snel na de infectie is hiv in het bloed aantoonbaar, waarbij men gebruik kan maken van zowel meting van viraal RNA (met behulp van een amplificatiemethode zoals de polymerasekettingreactie (PCR)) als van het virale eiwit p24. De PCR is in dit opzicht veel gevoeliger en ook eerder positief, en kan bij kwantificering waarden bereiken van meer dan 1 miljoen RNA-kopieën/ml. Binnen enkele weken na het ontstaan van symptomen is er zowel een krachtige humorale (antistofreactie) als cellulaire immuunrespons gericht tegen hiv meetbaar, welke zorgt voor een snelle daling van de hoeveelheid circulerend virus. In de eerste fase van de infectie treedt aanvankelijk een duidelijke daling op van zowel CD4+– als CD8+-T-lymfocyten (die zich vaak uit in een algehele lymfopenie), gevolgd door een sterke stijging in cytotoxische CD8+-T-cellen. De mate van deze stijging lijkt parallel te lopen met de hevigheid van de klinische symptomen. Ook het aantal CD4+-T-lymfocyten (T-helpercellen) stijgt weer in de loop van weken, waarbij de CD4/ CD8-ratio echter steeds onderdrukt blijft. De korte-termijnprognose van de ziekte is over het algemeen gunstig, al lijkt er een snellere progressie naar aids te bestaan bij patiënten met een ernstiger verlopende primaire infectie of met een primaire infectie die langer dan 2 weken duurt. Na de primaire infectie blijft de met hiv geïnfecteerde persoon meestal klachtenvrij totdat aids zich ontwikkelt. Niet altijd is deze latente fase asymptomatisch: klachten van moeheid, lymfadenopathie, diarree, orofaryngeale candidiasis, nachtzweten kunnen optreden nog voor de diagnose aids is gesteld. Van aids wordt gesproken als de patiënt een CDC-C ‘event’ doormaakt. Hieronder valt een aantal nauwkeurig omschreven opportunistische infecties, neurologische ziektebeelden en kwaadaardige nieuwvormingen. Enkele voorbeelden van opportunistische infecties zijn candida oesofagitis, tuberculose, pneumonieën door onder andere Pneumocystis carinii, bepaalde uitingen van herpessimplex-virusinfecties en het met het humaan herpesvirus-8 geassocieerde kaposisarcoom. Voorbeelden van neurologische ziektebeelden zijn toxoplasmose en cryptokokken-meningitis. Voorbeelden van kwaadaardige nieuwvormingen zijn onder andere cervixcarcinoom en lymfomen.
diagnostiek Vier tot zes weken na infectie zijn in het algemeen in serum antistoffen aantoonbaar met behulp van een gevoelige ELISA-test, welke als een routinebepaling op antistoffen tegen hiv-1 en hiv-2 wordt gebruikt. De sensitiviteit en specificiteit van de test is hoog. Foutpositieve en foutnegatieve uitslagen komen in geringe mate voor. Bij een positieve reactie van de ELISA-test op hiv wordt een bevestigingstest uitgevoerd: de Western Blot. Deze laatste test wordt als bewijzend beschouwd voor een aanwezige hiv-infectie. Zoals gezegd is er tijdens de fase van primaire hiv-infectie een korte periode van hooguit enkele weken waarin er wel virus in het bloed aantoonbaar is maar nog geen antistoffen. Op verschillende plaatsen in ons land wordt gebruik gemaakt van de hiv-sneltest, waarmee binnen een uur de uitslag bekend is. De huidige hiv-sneltest meet de aanwezigheid van antistoffen, heeft een hoge specificiteit en sensitiviteit; confirmatie van een positieve testuitslag blijft noodzakelijk.
Behandeling
| werkingsmechanisme antiretrovirale middelen In de levenscyclus van hiv zijn verschillende fasen te onderscheiden. Deze fasen vormen tevens de aangrijpingspunten voor antiretrovirale therapie (ART). Na hechting van hiv aan de CD4+ T-cel volgt intrede van het virus in de gastheercel. Voor de hechting is het CD4 molecuul nodig en een coreceptor, CCR5 of CXCR4. In 2008 is de eerste CCR5 remmer op de markt gekomen: maraviroc. Enfuvirtide (T-20, Fuzeon) behoort tot de hoofdklasse entry-inhibitors, middelen die zorgen dat intrede van hiv in CD4+ T-cellen geremd wordt. Enfuvirtide voorkomt versmelting van de membranen van het virus en de CD4+ cel, waardoor hiv de cel niet binnen kan gaan. Eenmaal opgenomen in de cel wordt door middel van het viraal enzym reverse transcriptase viraal RNA omgezet in DNA. De nucleoside analoge reverse transcriptase inhibitors (NRTI’s) en de non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s) remmen de werking van het enzym reverse transcriptase, waardoor overschrijving van viraal RNA naar DNA wordt geremd. Hiv-DNA wordt via integratie opgenomen in het genoom van de gastheercel. In 2008 is de eerste integraseremmer geïntroduceerd: raltegravir. Na activatie van de cel vindt uiteindelijk productie van nieuwe virus- deeltjes plaats. In dit laatstgenoemde productieproces zijn ook weer verschillende fasen te onderscheiden. Eén daarvan bestaat uit het klieven van een niet-infectieuze voorloper van hiv door het virale enzym protease. Hierbij wordt infectieus virus gevormd. De protease inhibitors (PI’s) remmen de werking van het enzym protease, en voorkómen dat er nieuwe infectieuze hiv-partikels gemaakt kunnen worden. |
| Tabel 2: Overzicht van in Nederland geregistreerde hiv-medicatie |
|
| klasse |
middel |
| CCR5-remmer |
maraviroc (Celsentri) |
| entry-inhibitors |
enfuvirtide (Fuzeon) |
| nucleoside analoge reverse transcriptase inhibitor (NRTI) |
abacavir (Ziagen) didanosine (Videx) emtricitabine (Emtriva)
lamivudine (Epivir) stavudine (Zerit) tenofovir (Viread) zidovudine (Retrovir) Combinatietabletten:
Combivir (zidovudine + lamivudine)
Trizivir (zidovudine + lamivudine + abacavir)
Kivexa (abacavir + lamivudine)
Truvada (tenofovir + emtricitabine)
Atripla (tenofovir + emtricitabine + efavirenz) |
| non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) |
efavirenz (Stocrin) nevirapine (Viramune) |
| integraseremmer |
raltegravir (Isentress) |
| proteaseremmers |
atazanavir (Reyataz)
darunavir (Prezista) fosamprenavir (Telzir)
indinavir (Crixivan) lopinavir (Kaletra) nelfinavir (Viracept) saquinavir (Invirase)
tipranavir (Aptivus) | |
wanneer starten therapie en waarmee? Nederland kent sinds 1996 richtlijnen voor de behandeling van hiv met antiretrovirale therapie (www.nvab.org). Deze bestaat uit combinatietherapie, ook wel tripletherapie of highly active antiretroviral therapy (HAART) genoemd. Deze therapie bestaat uit 3 verschillende hiv-medicijnen waarvan er vrijwel altijd een tot de hoofdklasse van de PI’s of NNRTI’s behoort. Het tegelijkertijd gebruiken van verschillende antiretrovirale middelen remt de virusreplicatie in sterke mate, waardoor de kans op het ontstaan van resistentie wordt verkleind. Therapie mag alleen worden voorgeschreven door aidsbehandelaren in één van de 25 door het Ministerie van VWS aangewezen hivbehandelcentra (www.nvab.org). Er zijn verschillende meningen over het optimale moment van starten van combinatietherapie. Voorheen ging men ervan uit dat zo vroeg mogelijk gestart moest worden met de behandeling van de hiv-infectie. Vrees voor lange-termijnbijwerkingen en het feit dat studies lieten zien dat sterfte en het optreden van opportunistische infecties met name voorkomt bij CD4 aantallen < 200/mm3 (normaalwaarde: > 600/mm3), hebben ertoe geleid dat men tegenwoordig later in de hiv-infectie aanvangt met therapie. Op basis van de geldende richtlijnen in Nederland is het gebruikelijk om bij een symptomatisch hiv-infectie of een CD4 aantal tussen de 200- 350/mm3 met therapie te starten, waarbij ook het aantal virusdeeltjes in het bloed in de overweging wordt meegenomen. Het laatste jaar neigen de internationale aanbevelingen zelfs naar nóg vroegere start van therapie, in bepaalde gevallen zelfs boven de 350 CD4-lymfocyten/ mm3. De uiteindelijke beslissing is echter ook afhankelijk van de individuele situatie, zoals te verwachten therapietrouw en toxiciteit in geval van co-medicatie.
frequent waargenomen bijwerkingen In bijna de helft van de gevallen waarin het antiretrovirale regime wordt aangepast of onderbroken blijken bijwerkingen verantwoordelijk. Bij het gebruik van ART worden regelmatig hardnekkige gastrointestinale bijwerkingen gezien, die een negatief effect op de therapietrouw kunnen hebben. Andere frequent waargenomen bijwerkingen zijn: perifere neuropathie, rash, pancreatitis, leverfunctiestoornissen en nefrolithiasis. Lipodystrofie is een opvallende bijwerking waarbij het vet van de extremiteiten en het gelaat vermindert en toeneemt op de romp. Daarbij wordt soms een ophoping van dorsocervicaal vet (‘buffalo hump’) gezien. Stoornissen in het lipidenspectrum en insulineresistentie komen vaker voor bij de PI’s . De etiologie en pathogenese van zowel de lipodystrofie als de stoornissen in het lipidenspectrum en de insulineresistentie zijn nog onduidelijk. Datzelfde geldt voor de behandeling van deze bijwerkingen. Een eenmaal ontstane verandering in de vetverdeling verbetert slechts langzaam en in geringe mate. Of de verandering in het lipidenspectrum leidt tot een toename van hart-en vaatziekten bleef lange tijd speculatief, maar deze associatie blijkt wel te bestaan. Het is daarom belangrijk andere risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen, zoals roken, te verminderen. Het absolute risico op hart- en vaatziekten veroorzaakt door ART blijft echter laag en moet worden afgewogen tegen de voordelen die de behandeling van hivinfectie kan geven. Het vervangen van een PI door een medicijn uit een andere klasse leidt in het algemeen tot een verbetering van het lipidenspectrum. Lipiden-verlagende medicatie kan worden voorgeschreven, maar het klinisch lange-termijneffect van deze therapie is nog onduidelijk.
beperkingen combinatietherapie De introductie van combinatietherapie heeft in Westerse landen een enorme invloed gehad op de hiv-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit. In Nederland daalde de hivgerelateerde mortaliteit van 3.4/100 persoonjaren in 1996 naar 0.61/100 persoonjaren in 2003. De daling in hiv-gerelateerde morbiditeit (aantal ‘CDC-C events’, zie boven) was nog sterker. Wel blijkt dat het risico op maligniteiten ook bij succesvol behandelde patiënten sterk is verhoogd vergeleken bij niet-hiv-geinfecteerden. Met name het risico op lymfomen en anuscarcinoom is duidelijk verhoogd. Ook verloopt een eventueel aanwezige hepatitis-B of -C co-infectie agressiever.
therapietrouw en resistentie Een hoge therapietrouw, waarbij de patiënt 90% of zelfs 95% van de voorgeschreven dosis moet nemen, is vereist om maximale virussuppressie te bewerkstelligen. Zelfs bij deze mate van therapietrouw wordt hiv-replicatie niet altijd maximaal onderdrukt. Maximale virussuppressie is nodig om het ontstaan van virale resistentie, door voortdurende virusreplicatie in de aanwezigheid van ART, te voorkomen. Kruisresistentie tussen middelen uit dezelfde hoofdklasse komt vaak voor en daarmee wordt de mogelijkheid tot het vervangen van een falend regime beperkt. Ondanks aanvankelijk optimisme is het niet mogelijk gebleken om hiv ná infectie volledig te elimineren. Dit betekent dat de therapie levenslang genomen moet worden omdat na stoppen van de therapie hiv-virusreplicatie weer opvlamt. Het centrale zenuwstelsel (CZS) is voor diverse middelen niet toegankelijk en vormt daarmee een reservoir voor hiv. Bovendien blijft hiv langdurig latent aanwezig in rustende T-cellen die door combinatietherapie niet bereikt worden.
transmissie van art-resistente hiv-varianten Overdracht van hiv-varianten die resistent zijn tegen antiretrovirale middelen is een bedreiging voor de volksgezondheid, omdat de mogelijkheden tot behandeling hierdoor worden verkleind. Studies in West-Europa en de VS geven aan dat de prevalentie van ART-resistente hiv-stammen bij patiënten die recent geïnfecteerd raakten met hiv tussen de 5-25% ligt. Ook in Nederland wordt transmissie van resistente hiv-stammen gevonden. Vooralsnog lijkt dit slechts in beperkte mate voor te komen: bij 5% van de recente infecties worden één of meer mutaties gevonden (SHM Wetenschappelijk Rapport 2007).
Bronnen:
Zie ook: www.nvab.org
top
|
| zoeken |
|
|
| SOAIDS Magazine |
|
|
| inhoudsopgave |
|
|
|
