E.C. van Asbeck - AGNIO Gynaecologie en Verloskunde, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp
K. Boer - Gynaecoloog, AMC, Amsterdam

In deze medische soa-serie worden de aandoeningen candidiasis en bacteriële vaginose ook behandeld. Deze infecties kunnen klachten en verschijnselen geven, zoals toegenomen vaginale afscheiding, die ook bij soa kunnen voorkomen. Candidiasis en bacteriële vaginose zijn veel voorkomende infecties van de voortplantingsorganen; ze worden echter niet tot de seksueel overdraagbare aandoeningen gerekend.

Inleiding en epidemiologie Fluor vaginalis is het meest voorkomende gynaecologische probleem in de huisartsenpraktijk.¹ Candida albicans is een gist die vulvovaginitis kan veroorzaken. Het ontleent zijn naam (het Latijnse woord candidus betekent ‘verblindend wit’) aan de glinsterend witte kolonies op de kweekplaat. Asymptomatische kolonisatie komt voor bij 15 tot 20% van alle vrouwen en minstens 70-75% van hen heeft in de pre-menopauzale leeftijd een episode van vulvovaginale candidiasis (VVC) meegemaakt.2 De helft van hen is tussen 20-30 jaar. Ongeveer 40-50% van deze vrouwen heeft meer dan eenmaal VVC gehad.^1,2 In 5-8% van de gevallen is er sprake van een recidiverende infectie, gedefinieerd als vier of meer episodes per jaar. In Nederland is VVC door C. albicans zelfs de meest voorkomende oorzaak van fluor vaginalis, gevolgd door bacteriële vaginose.¹ In de Verenigde Staten is VVC veroorzaakt door C. albicans de op een na meest voorkomende vulvovaginitis na een bacteriële vaginose.² Bij deze aandoening vormt de ernst van de klachten de indicatie voor de behandeling. Van de overige genitale infecties zorgen infecties met Trichomonas vaginalis en Chlamydia trachomatis ieder voor 5-10% van de diagnosen, gonorroe is zeldzaam (minder dan 1%).¹ In ongeveer 30% van de gevallen wordt overigens geen microbiologische oorzaak gevonden.¹

Microbiologie In 85 tot 95% van de gist die wordt geïsoleerd uit de vagina is er sprake van C. albicans.^3,4 De meest voorkomende non-albicans species is Candida glabrata, die in 10-20% van de gevallen wordt geïsoleerd. VVC wordt minder frequent veroorzaakt door Candida parapsilosis, Candida tropicalis en Candida krusei.^5,6 De non-albicans isolaten geven gelijke symptomen en zijn qua klinisch beeld niet van elkaar te onderscheiden, al zijn de symptomen vaak minder ernstig.² De non-albicans isolaten worden vaak aangetroffen bij recidiverende vulvovaginale candidiasis (rVVC). In de laatste jaren is wel een toename te zien in de incidentie van non-albicans infecties. Het toegenomen gebruik van over-the-counter antimycotica, het toegenomen gebruik van azolen en de kortdurende behandelingen spelen hierbij een rol. ²

Predisponerende factoren Er zijn verschillende predisponerende factoren voor VVC beschreven. Genetische factoren spelen een rol. Vrouwen van Afro-Amerikaanse⁷ afkomst en patiënten met een polymorfisme van het mannose binding lectin eiwit in het serum krijgen vaker een VVC.⁸ Andere predisponerende factoren zijn zwangerschap⁹, anticonceptie², oestrogeenbehandeling², antibioticagebruik¹⁰, diabetes mellitus, verminderde afweer of algemene conditie en gedragsfactoren, zoals frequent wisselende seksuele contacten.² Ook neonaten behoren tot de risicogroepen, met name de te vroeg geboren en de dysmature neonaten.

Virulentiefactoren Bij de eigen afweer tegen Candida speelt het mannose binding lectine (MBL) in het serum een rol.^11,12 Dit eiwit hecht aan mannan, een polymeer van mannose, dat een voornaam bestanddeel vormt van de celwand van Candida. Via de zogenoemde lectine pathway wordt complement geactiveerd en treedt fagocytose op en een verminderde groei van Candida in de vagina.^11-13 Bij afwijkingen in dit MBL door genetische polymorfismen kan men Candida moeilijk bestrijden en dit kan de onderliggende reden zijn van recidiverende VVC.¹³
Ook virulentiefactoren van Candida zijn van belang voor een snellere kolonisatie en invasie in het vaginale epitheel. Candida doet dit door proteolytische enzymen zoals ‘secreted aspertyl protheases’ (SAP) en fosfolipases.^2,14
Als de Candida species in staat is hyphae of pseudohyphae - mycelia - te vormen kan een symptomatische vulvovaginitis ontstaan.¹⁵ Vooral C. albicans is hiertoe in staat. Mycelia (de bekende langdradige vorm) zijn in staat het vagina-epitheel binnen te dringen, wat leidt tot een ontsteking. De blastosporen (kleine bolletjes) geven een meer asymptomatische kolonisatie van de vagina. Candida species hebben de eigenschap dat ze van fenotype kunnen veranderen, ‘phenotypic switching’.^16,17 Deze verschillende fenotypes verschillen in hun capaciteit mycelia te vormen.

Symptomen De klachten van een VVC zijn niet specifiek.18,19 De infectie gaat vaak gepaard met acute pruritis en vaginale afscheiding.2 De vaginale afscheiding kan variëren van typische cottage-cheese structuur tot waterige of homogeen dikke afscheiding. Vaginale droogheid, irritatie, pijn en branderigheid zijn vaak voorkomende symptomen.2 Bij lichamelijk onderzoek vindt men erytheem/roodheid en zwelling van de labia en vulva, en dit kan gepaard gaan met fissuren van pustulopapulaire perifere laesies. De symptomen verergeren vaak in de week voor de menstruatie. Bij een aangeboren candidiasis (meestal na langdurig gebroken vliezen en/of een cerclage) is in het algemeen spake van een erythemateuse maculopapulaire dermatitis.20 Ondanks het feit dat qua klinische kenmerken Candida species niet van elkaar zijn te onderscheiden, geven C. glabrata en C. parapsilosis vaak mildere, tot vaak afwezige symptomen.

Figuur 1. Fluor vaginalis met typische cottage-cheese structuur bij Candida vulvovaginitis

Diagnose Aangezien de symptomen niet specifiek zijn voor VVC kan de diagnose niet gesteld worden op basis van alleen anamnese en lichamelijk onderzoek.2,18 Echter eenvoudig microscopisch onderzoek van de fluor in een KOH-preparaat kan helpen om de diagnose snel te stellen.1 Door de KOH worden de epitheelcellen afgebroken maar de schimmeldraden niet. Zo worden ze na korte tijd dus zichtbaar onder de microscoop. Een negatieve bevinding sluit deze diagnose echter niet uit. Ook een pH-bepaling kan helpen bij de diagnostiek van de vaginitiden: de normale pH van de vaginale flora ligt tussen de 3.8 en 4.2. Een pH>4.5 is kenmerkend voor een bacteriële vaginose en een trichomonasinfectie.1 Bij VVC vindt men echter een pH tussen de 4.0 en 4.5. Ongeveer 50% van de patiënten met een positieve symptomatische VVC heeft een negatieve microscopie. Indien er dus sprake is van symptomen en een normale pH en een negatieve microscopie moet een vaginale kweek worden ingezet.2 Engberts et al.21 hebben gekeken naar het aantal huisartsen dat altijd of meestal microscopie doet. Dit is maar 16% van de huisartsen en 38% gebruikt nooit microscopie, maar behandelt op geleide van alleen de anamnese en het lichamelijk onderzoek (figuur 3).21 Het is echter gebleken dat subjectieve klachten of tekenen, zoals vaginale jeuk en toegenomen afscheiding ook voorkomen bij allerlei andere vormen van (niet) infectieuze vaginitis. Dit zou kunnen beteken en dat huisartsen regelmatig de verkeerde diagnose stellen, waardoor de patiënt niet van haar klachten af komt. Onderzoek van genetische polymorfismen van het mannose binding lectine (MBL) in serum bij recidiverende VVC is overigens alleen mogelijk in onderzoekssettingen.

Figuur 2. Candida albicans in KOH-preparaat van de fluor. De takvormige structuur van de pseudohyphae is goed te zien met op sommige plaatsen blastosporen (pijlen) 2 Figuur 3. De methodes die bij 380 Nederlandse huisartsen werden gebruikt om de diagnose acute vulvovaginale candidiasis te stellen 21

Therapie De wijze van behandelen van een acute symptomatische VVC hangt af van het individu en de ernst van de infectie. Bij hinderlijke klachten is een medicamenteuze behandeling geïndiceerd.¹ Bij een eerste infectie bestaat de behandeling uit eenmalig een vaginaal tablet clotrimazol 500 mg of een vaginale capsule miconazole 1200 mg, of eenmalig fluconazole 150 mg capsules.^1,22 Voor de jeuk kan naast de vaginale capsules clotrimazol- of miconazole crème worden voorgeschreven.¹

Een ernstige VVC zal niet goed reageren op een kortdurende behandeling, maar behoeft een behandeling van 5-7 dagen. Tachtig tot 90% zal genezen met azolen crème.¹
Orale therapie heeft dezelfde of marginale hogere percentages. Clotrimazol is beschikbaar in vaginale tabletten van 100 mg (voor een kuur van zes dagen) of 200 mg (voor een driedaagse kuur) en in crèmevorm voor een vaginale applicatie. Miconazole is beschikbaar in vaginale capsules van 400 mg en eveneens in een vaginale crème.1 Orale therapie geeft minder lokale bijwerkingen; men heeft dan echter wel kans op systemische bijwerkingen en het wordt daarom afgeraden.¹
In een Cochrane review van Watson et al. ²³ werden orale en vaginale behandeling van VVC vergeleken. Er werd geen significant verschil gevonden in effectiviteit tussen orale behandeling en vaginale behandeling (eendaagse zowel als meerdaagse kuren); in alle gevallen geneest ruim 80% van de vrouwen. Orale behandeling heeft echter meer ernstige bijwerkingen dan vaginale preparaten.²³ Orale preparaten zoals ketaconazol, fluconazol en itraconazol, geven meer gastrointestinale bijwerkingen en vaginale imidazolen geven vaker irritatie van de vulva. Orale medicamenten zijn duurder dan vaginale preparaten. Imidazolen zijn effectief in de zwangerschap, het leidt tot vermindering van klachten evenals tot het negatief worden van de gistkweek. Een week behandelen is effectiever dan vier dagen.²⁴ Ook in de zwangerschap kan een symptomatische Candida-infectie worden behandeld zoals buiten de zwangerschap met locale middelen, waardoor tevens de kans op een congenitale infectie wordt verminderd.²⁵
C. glabrata is in 10-30% minder gevoelig of resistent voor fluconazol therapie.²⁶ De voorkeur gaat desondanks steeds meer uit naar kortdurende behandeling met miconazole 1200 mg of vaginale cotrimazole 500 mg of orale fluconazole 150 mg.2 Tijdens de zwangerschap zijn crème azolen effectiever en bereiken acceptabele genezingspercentages.
Bij recidiverende VVC (rVVC) kijkt men naar eventueel predisponerende factoren en of hiervan de oorzaak weggenomen kan worden, zoals het beter reguleren van diabetes mellitus of het beperken van anti-microbacteriële middelen of corticosteroïden. Het is van belang dat men bij rVVC weet welke Candida species verantwoordelijk is voor de vulvovaginale candidiasis, voordat begonnen wordt met de behandeling.
Therapie van rVVC is succesvol indien men azolen oraal of in vorm van een crème gebruikt, totdat er sprake is van het verdwijnen van de symptomen en als er een negatieve kweek is (na ongeveer 7-14 dagen). Bij patiënten die niet therapietrouw zijn ziet men in 50% een terugkeer van de VVC binnen drie maanden. De therapie bestaat uit ketaconazole 100mg eenmaal daags en eenmaal per week clotrimazole vaginale capsules of 150 mg fluconazole oraal.
Profylactisch kan men patiënten behandelen met vaginaal clotrimazol 500 mg of miconazol 1200 mg, eenmalig op dag 5 van de menstruatie gedurende drie tot zes maanden.2
Vermeld moet nog worden dat NSAID’s en azolen interacties vertonen. Er is met name in vitro en in diermodellen zowel synergie beschreven als een antagonistische activiteit. Het gecombineerd gebruik van NSAID’s en azolen moet dus worden ontraden.

Hiv en VVC Parallel aan de stijgende incidentie van hiv was er ook een toegenomen incidentie waarneembaar van de VVC.²⁷ Onderzoekers in de jaren negentig suggereerden dat iedere patiënt met recidiverende candidiasis getest moest worden op hiv.27 Aangezien 5-8% van de gezonde hiv-negatieve vrouwen bekend is met recidiverende vaginale candidiasis, worden nu alleen die vrouwen getest op hiv als er ook nog sprake is van andere risicofactoren voor hiv.. Microbiologisch wordt C. albicans als eerste verwekker voor VVC aangetoond, maar door toegenomen gebruik van azolen en de verminderde gevoeligheid van C. glabrata wordt deze species steeds frequenter aangetroffen bij hiv-positieve vrouwen.²⁸
VVC is mogelijk een predisponerende factor voor hiv-transmissie, alleen is dit nooit aangetoond. Behandeling van asymptomatische hiv-patiënten kan worden overwogen, aangezien bij een bewezen Candida-infectie bij hiv-positieve vrouwen vaak sprake is van meer vaginale afscheiding. Verder is de behandeling van symptomatische VVC, evenals van rVVC bij hiv-positieve vrouwen dezelfde als bij hiv-negatieve vrouwen.²

Literatuur

1. Dekker J, Boeke A, Gercama A, Kardolus G, Boukes F. NHG-Standaard Fluor vaginalis. Huisarts Wet 2005;48(9):459-66.
2. Sobel JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet 2007;369(9577):1961-71.
3. Sobel JD. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 1985;152(7 Pt 2):924-35.
4. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. A prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N Engl J Med 1986;315(23):1455-8.
5. Nyirjesy P, Alexander AB, Weitz MV. Vaginal Candida parapsilosis: pathogen or bystander? Infect Dis Obstet Gynecol 2005;13(1):37-41.
6. Singh S, Sobel JD, Bhargava P, Boikov D, Vazquez JA. Vaginitis due to Candida krusei: epidemiology, clinical aspects, and therapy. Clin Infect Dis 2002;35(9):1066-70.
7. Geiger AM, Foxman B. Risk factors for vulvovaginal andidiasis: a case-control study among university students. Epidemiology 1996;7(2):182-7.
8. Calderon L, Williams R, Martinez M, Clemons KV, Stevens DA. Genetic susceptibility to vaginal candidiasis. Med Mycol 2003;41(2):143-7.
9. Cotch MF, Hillier SL, Gibbs RS, Eschenbach DA. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet Gynecol 1998;178(2):374-80.
10. Spinillo A, Capuzzo E, Acciano S, De Santolo A, Zara F. Effect of antibiotic use on the prevalence of symptomatic vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 1999;180(1 Pt 1):14-7.
11. van Asbeck EC, Hoepelman AI, Scharringa J, Herpers BL, Verhoef J. Mannose binding lectin plays a crucial role in innate immunity against yeast by enhanced complement activation and enhanced uptake of polymorphonuclear cells. BMC Microbiol 2008;8:229.
12. Ip WK, Lau YL. Role of mannose-binding lectin in the innate defense against Candida albicans: enhancement of complement activation, but lack of opsonic function, in phagocytosis by human dendritic cells. J Infect Dis 2004;190(3):632-40.
13. Pellis V, De Seta F, Crovella S, et al. Mannose binding lectin and C3 act as recognition molecules for infectious agents in the vagina. Clin Exp Immunol 2005;139(1):120-6.
14. De Bernardis F, Agatensi L, Ross IK, et al. Evidence for a role for secreted aspartate proteinase of Candida albicans in vulvovaginal candidiasis. J Infect Dis 1990;161(6):1276-83.
15. Sobel JD, Muller G, Buckley HR. Critical role of germ tube formation in the pathogenesis of candidal vaginitis. Infect Immun 1984;44(3):576-80.
16. Soll DR, Galask R, Isley S, et al. Switching of Candida albicans during successive episodes of recurrent vaginitis. J Clin Microbiol 1989;27(4):681-90.
17. Soll DR. High-frequency switching in Candida albicans and its relations to vaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 1988;158(4):997-1001.
18. Anderson MR, Klink K, Cohrssen A. Evaluation of vaginal complaints. Jama 2004;291(11):1368-79.
19. Schaaf VM, Perez-Stable EJ, Borchardt K. The limited value of symptoms and signs in the diagnosis of vaginal infections. Arch Intern Med 1990;150(9):1929-33.
20. Bendel CM, Kinneberg KM, Jechorek RP, et al. Systemic infection following intravenous inoculation of mice with Candida albicans int1 mutant strains. Mol Genet Metab 1999;67(4):343-51.
21. M.K.Engberts. http://igitur-archive.library.uu.nl. In: dissertations; 2007.
22. AMC. Antibioticaboekje. 2005.
23. Watson MC, Grimshaw JM, Bond CM, Mollison J, Ludbrook A. Oral versus intra-vaginal imidazole and triazole anti-fungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush). Cochrane Database Syst Rev 2001(4):CD002845.
24. Young GL, Jewell D. Topical treatment for vaginal candidiasis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD000225.
25. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004;38(2):161-89.
26. Ostrosky-Zeichner L, Rex JH, Pappas PG, et al. Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2003;47(10):3149-54.
27. Rhoads JL, Wright DC, Redfield RR, Burke DS. Chronic vaginal candidiasis in women with human immunodeficiency virus infection. Jama 1987;257(22):3105-7.
28. Vazquez JA, Peng G, Sobel JD, et al. Evolution of antifungal susceptibility among Candida species isolates recovered from human immunodeficiency virus-infected women receiving fluconazole prophylaxis. Clin Infect Dis 2001;33(7):1069-75.
29. http://tray.dermatology.uiowa.edu/DIB/Candida-KOH.htm