J.N. Vermeulen - Academisch Medisch Centrum Amsterdam,
afdeling Interne Geneeskunde en International Antiviral Therapy Evaluation Center
J.M. Prins - Internist, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, afdeling Interne Geneeskunde

In het Amsterdamse RAI-congrescentrum vond van 29 augustus - 1 september het AIDS Vaccine Congres 2006 plaats. Een kleine duizend wetenschappers uit de hele wereld wisselden kennis en ervaringen uit over de zoektocht naar de ontwikkeling van een effectief vaccin tegen hiv. Op het gebied van onderzoek is een belangrijke vooruitgang geboekt, maar een praktische toepassing van een effectief vaccin bij mensen is nog steeds ver weg. Alle ontwikkelingen van de laatste jaren hebben een schat aan kennis opgeleverd, maar er zijn nog geen aanwijzingen dat we op de goede weg zitten, of dat we zelfs maar weten wat de goede weg precies is.

Aanvankelijk optimisme Na de ontdekking van hiv als de oorzaak van aids, begin jaren tachtig, was de verwachting dat de ontwikkeling van een vaccin binnen handbereik zou zijn. Helaas bleek dat hiv-infectie belangrijke verschillen vertoont met de ‘traditionele’ virusziekten waarvoor al wel vaccins bestaan, zoals pokken, mazelen en in.uenza. De betrokken virussen veroorzaken weliswaar ernstige ziekteverschijnselen, maar het grootste deel van de infecties verdwijnt spontaan zonder medische ingrepen, omdat uiteindelijk een adequate immuunrespons wordt opgeroepen. Het lukt met hiv-1 geïnfecteerden nooit om de infectie te klaren; er ontstaat geen adequate immuunrespons. Inmiddels is bekend dat het virus essentiële onderdelen van het immuunsysteem aantast die nodig zijn voor het ontwikkelen van een adequate immuunrespons, met name de CD4-helperrespons, maar ook bijvoorbeeld de functie van de dendritische cellen die als taak hebben het virus efficiënt aan het immuunsysteem te presenteren. Verder schermt hiv de meest immunogene delen van het virus af van het immuunsysteem, doordat veel potentieel immunogene eiwitten een groot deel van de virale levenscyclus opgevouwen zitten of bedekt zijn met een laag suikers.

Pijplijn Ondanks deze ‘theoretische’ problemen wordt over de hele wereld hard gewerkt aan de ontwikkeling van een hiv-vaccin, de laatste jaren gestimuleerd door de grote sommen geld die hiervoor beschikbaar zijn gekomen. Met maar liefst 27 potentiële hiv-vaccins worden momenteel klinische studies gedaan en nog meer andere vaccins zijn in ontwikkeling. Die vaccins zijn grofweg in te delen in drie groepen: virale vectoren, DNAvaccins en eiwitten of peptiden.

Virale vectoren Bij virale vectoren dient een ander virus als drager van een of meer hiv-genen. Voor dit doel kan in principe elk niet-pathogeen virus worden gebruikt. De keuze wordt beperkt omdat het vaccinconstruct stabiel moet zijn, en omdat voor sommige vectorvirussen bij veel mensen al een immuunrespons aanwezig is, waardoor de ontvanger na vaccinatie het vaccin zo snel ‘onschadelijk’ kan maken dat de werking van het vaccin niet optimaal is. Op dit moment lopen er studies met adenovirus, adenoge- associeerd virus (AAV), VEE (Venezolaans paarden-encefalomyelitis-virus) en diverse varianten van verzwakte pokkenvirussen (MVA, NYVAC, vogelpokken en kanariepokken).

Dna-vaccins DNA-vaccins worden vooral gebruikt als priming in een zogenoemde prime-boost strategie, waarbij een of meer vaccinaties met DNA worden gevolgd door een boosting met een virale vector.

Eiwitten Eiwitten en peptiden blijken onvoldoende te werken als ze als enige vaccin worden gegeven (een voor de hand liggend eiwitvaccin met het hiv-envelopeiwit gp120 heeft in een grote fase-3-studie laten zien niet effectief te zijn), maar worden nog wel toegepast in combinatie met andere vaccins.
Andere logische vaccintypes zijn een geïnactiveerd hiv (werkt niet) of een levend verzwakt hiv, dat in apenmodellen weliswaar effectief blijkt, maar ook heeft laten zien terug te evolueren naar de wel pathogene vorm: nog niet veilig dus.

Veiligheid De veiligheid van bovengenoemde vaccins lijkt erg goed. Naast injectieplaatsreacties als pijn en roodheid op de injectieplaats en systemische reacties als koorts en malaise is er geen patroon van andere of ernstiger klachten. Een analyse van bijna 1.400 deelnemers in 12 verschillende vaccintrials liet zien dat slechts 5% van de bijna 3.500 geregistreerde bijwerkingen zeker of waarschijnlijk gerelateerd leken aan de vaccinatie. Daarvan waren slechts vijf bijwerkingen ook ernstig.

Effectiviteit: preventief versus therapeutisch Na de veiligheid is de volgende stap de effectiviteit. Het uiteindelijke, klinische effect van een effectief hiv-vaccin zou eruit bestaan dat hiv-negatieve personen beschermd zijn tegen infectie (preventief), en dat hiv-positieven geen ziekteprogressie meer vertonen (therapeutisch). Voor een preventief vaccin, dus om infectie met hiv te voorkomen, is vooral een goede neutraliserende antistofrespons nodig. Met nog geen enkele vaccinstrategie is dit gelukt. Betere resultaten zijn tot nu toe geboekt met vaccins die vooral een cellulaire immuunrespons oproepen. Het onderzoeksveld richt zich daarom steeds meer op verbetering van dergelijke vaccins die dan als therapeutisch vaccin zouden kunnen werken. Bij mensen die al met hiv-1 geïnfecteerd zijn, kan een therapeutisch vaccin de immuunrespons verbeteren om zo de ziekteprogressie te vertragen of behandeling met antiretrovirale medicatie te kunnen staken of uitstellen. Ook hiv-1 negatieve mensen zouden baat kunnen hebben bij een therapeutisch vaccin, als een eventuele infectie erna minder fulminant verloopt. Dit laatste principe is in apen al aangetoond: na vaccinatie werd het massale verlies van CD4+ T-cellen in de darm tijdens acute infectie met SIV (de apenvariant van hiv) grotendeels voorkomen.

Vaccinonderzoek in nederland Ook Nederlandse onderzoekers zijn betrokken bij studies naar een therapeutisch vaccin. In samenwerking met onderzoekers uit Parijs en Lausanne (Zwitserland) wordt de veiligheid en effectiviteit van een tweetal levend verzwakte vacciniavaccins onderzocht bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die al langdurig succesvol worden behandeld met antiretrovirale middelen. Op het congres werden de eerste resultaten van de fase-1 studie met NYVAC-B, de eerste van de twee vaccins, gepresenteerd; het vaccin lijkt veilig en de eerste tests op effectiviteit lijken positief. Het is de bedoeling aan het einde van het jaar een fase-1 studie met MVA-B te starten in Amsterdam.

Positief Er is de laatste jaren veel meer geld beschikbaar voor vaccinonderzoek. Met steeds meer potentiële hiv-vaccins worden klinische studies gedaan en nog meer andere vaccins zijn in ontwikkeling. De samenwerking en afstemming tussen de verschillende trial networks wordt steeds beter. De laboratoriumtesten om de immuunreactie op een vaccin te meten worden steeds verfijnder en steeds meer op elkaar afgestemd. Ondanks het besef dat een bij mensen effectief vaccin tegen hiv nog steeds niet in het verschiet ligt, was de sfeer op het congres zeer positief.