Deel a: mucosaal laag-risico HPV en anogenitale wratten

Femke Jongen-Hermus - arts, beleidsmedewerker, Soa Aids Nederland Wim van der Meijden – dermato-venereoloog, Erasmus MC

Dit is de vijfde aflevering van een reeks overzichtsartikelen over de in Nederland meest voorkomende seksueel overdraagbare infectieziekten (soa). In deze artikelen wordt beknopt de gang van zaken beschreven rondom diagnostiek, behandeling en preventie van telkens een andere infectieziekte. Deze aflevering behandelt het onderwerp humaan papillomavirus (HPV), opgesplitst naar infecties met mucosaal laag-risico HPV (lrHPV) typen in relatie tot genitale wratten (deel a) en infecties met mucosaal hoog-risico HPV (hrHPV) typen in relatie tot cervixcarcinogenese (deel b). De serie overzichtsartikelen is gebaseerd op de LCI-richtlijnen infectieziekten (www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z/richtlijnen/) en op de meest recente richtlijnen van de NVDV (www.soaaids-professionals.nl/medische_richtlijnen/nvdv).

Humaan papillomavirus (HPV)
HPV is een DNA-virus en behoort tot de familie van de Papillomaviridae. De virusdeeltjes (virionen) zijn circa 55 nanometer in diameter en bevatten een dubbelstrengs, circulair DNA-genoom van circa 8000 baseparen. (1). HPV kan de epitheelcellen van de huid (in het geval van zogenaamd cutaan HPV) of slijmvliezen, met name in de genitaalstreek, (de zogenaamd mucosaal HPV) infecteren. In totaal zijn er meer dan honderd verschillende HPV-typen geïdentificeerd (2), welke geassocieerd zijn met verschillende ziektebeelden.
Infecties met HPV zijn wereldwijd veelvoorkomend, ook in Nederland. Men schat dat zestig tot vijfenzeventig procent van de seksueel actieve bevolking ooit in het leven een genitale HPV-infectie doormaakt. De meeste van de HPV-geïnfecteerde personen ontwikkelen geen klachten na een infectie, en veelal verdwijnt het virus spontaan. Indien het virus, aanwezig op verschillende locaties van het lichaam niet wordt opgeruimd, kan dat aanleiding geven tot verscheidene benigne ziektebeelden zoals: hand- en vingerwratten (a.g.v. bijv. HPV 2 of 4 infecties), anogenitale wratten (AGW worden in 90-95% van de gevallen veroorzaakt door HPV 6 en 11), en larynxpapillomatose. Daarentegen kunnen infecties met de HPV typen 16 en 18 of daaraan verwante HPV typen, anogenitale maligniteiten en de voorloperafwijkingen daarvan veroorzaken, zoals carcinomen van de baarmoederhals (cervix), penis, anus, vagina, en vulva. In het hoofd-halsgebied kunnen deze HPV typen (in het bijzonder type 16) carcinomen van de oropharynx en de mondholte veroorzaken.
Op basis van het veroorzaken van enerzijds goedaardige afwijkingen (o.a. AGW) en anderzijds maligniteiten en voorloperlaesies daarvan, worden de mucosale HPV-typen onderverdeeld in laag-risico HPV (lrHPV) en hoog-risico HPV (hrHPV) typen. Dit overzichtsartikel zal beide groepen afzonderlijk (respectievelijk in deel a en b) behandelen.

1. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome structure, expression, and post-transcriptional regulation. Front Biosci. 2006, 11: 2286–2302
2. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004; 20;324:17-27.

Serie soa a: mucosaal laag-risico HPV en anogenitale wratten

Anogenitale wratten Anogenitale wratten (AGW) werden in de eerste eeuw na Christus voor het eerst beschreven en begin vorige eeuw werd de virale etiologie van AGW vastgesteld. ¹ AGW worden doorgaans door de zogenaamde lrHPV-typen 6 en 11 veroorzaakt. De meeste infecties met lrHPV zijn asymptomatisch en zonder consequenties. Condylomata acuminata betekent letterlijk vertaald ‘spitse vijgen’.²

Epidemiologie Per jaar bezoeken ongeveer 15.000 personen hun huisarts in verband met genitale wratten.³ In 2006 werden in Nederland op de GGD-soa poliklinieken 1.924 keer anogenitale wratten gediagnosticeerd. Genitale wratten werden hierbij vaker vastgesteld bij mannen dan bij vrouwen (man:vrouw ratio 1,5:1).(4) Het totale aantal nieuwe gevallen van genitale wratten wordt geschat op 20-25.000 per jaar.²

Genitale wratten zijn de meest voorkomende virale soa in Groot-Brittannië. In 2006 werden alleen al op de ‘Genitourinary Medicine’-poliklinieken 80.000 diagnoses gesteld en de incidentie blijft stijgen.^5,6 De punt-prevalentie van lrHPV, gedetecteerd met een PCR-methode bij vrouwen met een normale Pap-smear (uitstrijkje), varieerde van 1,5% tot 44,3%. Dit gevonden percentage is afhankelijk van de onderzochte populatie en de gevoeligheid van de gebruikte PCR-methode. Over het algemeen wordt bij jonge, meer seksueel actieve vrouwen vaker HPV-DNA gevonden dan bij oudere vrouwen, waarbij HPV 16 het meest gevonden type was in een populatie met een normale cytologie.^1,7

Besmettelijkheid en risicofactoren Seksueel contact, genitaal huid-huid contact, vooral als dat gepaard gaat met microlaesies, zorgt voor een gemakkelijke verspreiding van HPV. De berekende transmissiekans tijdens één seksueel contact wordt geschat op zestig procent. ⁹ Zeventig tot tachtig procent van de seksuele partners van mensen met AGW is ook geïnfecteerd.¹⁰ Een risicofactor voor het krijgen van HPV-gerelateerde aandoeningen is het hebben van meerdere wisselende seksuele contacten.¹¹ Besmetting kan ook plaatsvinden door niet-penetratief seksueel contact ¹¹, via vingers en zelfs handdoeken van mensen met AGW. De transmissiekans via niet-seksuele weg is wel kleiner dan via de seksuele route.¹²
Nieuw ontstane wratten zijn meer besmettelijk dan oude. ¹ Ook als er géén zichtbare (sub-klinische) laesies zijn, is virusuitscheiding en overdracht mogelijk.²
De mucosale lrHPV-prevalentie onder immuungecompromiteerde patiënten, waaronder hiv-geïnfecteerden, is verhoogd.¹² Een hiv-positieve persoon met een mucosale lrHPV-infectie heeft een grotere kans op het ontwikkelen van AGW, alsmede omvangrijkere en lastiger te genezen AGW.^13,14

Incubatieperiode De incubatieperiode van AGW bedraagt één tot acht maanden, gemiddeld drie maanden. Incubatieperioden langer dan twintig maanden zijn beschreven.

Pathogenese HPV is oligaat ectodermotroop, dat wil zeggen dat het virus voor replicatie afhankelijk is van gedifferentieerd plaveiselcelepitheel. Het virus kan géén systemische infectie veroorzaken.¹⁵

Symptomatologie De individuen die zich melden, hebben klachten van wratten of bepaalde ‘plekjes’ op hun genitalia. Soms presenteren mensen zich met klachten van jeuk, pijn, bloedverlies (doorgaans gering) of een branderig gevoel. Anderen hebben in het geheel geen fysieke klachten, maar ervaren de AGW voornamelijk als een ‘cosmetisch’ probleem of storend voor de relatie.¹ Naar schatting ontwikkelt slechts 1% van de HPV-geïnfecteerden klinische symptomen.² De voorkeurslokalisaties van wratten bij de man zijn: penis, scrotum, meatus urethrae en perianale gebied. Bij de vrouw zijn de voorkeurslokalisaties: introïtus vaginae, vulva, clitoris, perineum en perianale gebied. Soms worden ze ook gevonden in de vagina en op de cervix. ¹ Wratten rond de anus hoeven niet te betekenen dat er anale seksuele contacten zijn geweest, intra-anale wratten zijn mogelijk wel geassocieerd met penetratieve anale seks. ^14,16 Vaak komen wratten voor op meer dan één locatie. Het is dus belangrijk om het hele genitale gebied te onderzoeken.

De verschillende morfologische vormen van wratten zijn:

1. condylomata acuminata, met de typische bloemkoolachtige (papillomateuze) structuur;
2. papuleuze wratten van 1-4 mm; vleeskleurig, ‘domeshaped papules’
3. keratotische wratten, met een dikke, keratotische bovenlaag (lijken op seborrhoïsche wratten) en
4. platte maculopapuleuze wratten.

Grote genitale wratten kunnen voorkomen bij mensen met een verminderde cellulaire respons, zoals bij mensen met hiv, mensen die immunosuppressieve therapie ondergaan, bij de ziekte van Hodgkin of bij zwangerschap.¹ Soms komen invasieve, niet-metastaserende reuzen-condylomen voor, de zogenaamde Buschke-Löwenstein-tumoren. Deze tumoren zijn vaak positief voor lrHPV-type 6.¹

Differentiaal diagnose Andere, uit differentiaal diagnostische overweging belangrijke papuleuze laesies zijn: ‘skin tags’ (acrochordons, fibro-epitheliomen), ‘pearly penile papules’ (= hirsuties papillaris penis; dit zijn geprononceerde hyperkeratotische papillen die bij ongeveer 10% van de mannen op de corona van de glans penis voorkomen), verrucae seborrhoicae en condylomata lata (vlakke hypertrofische papels die kunnen voorkomen in het secundaire stadium van syfilis en voornamelijk rond de anus zijn gelokaliseerd).¹⁵

Daarnaast bestaat er een variant die Bowenoïde papulose wordt genoemd. Dit betreft histologisch gezien een HSIL (‘High-grade Squamous Intraepithelial Lesion’), is vaak gehyperpigmenteerd, en is positief voor hrHPV 16.¹ Deze kan kwaadaardig worden in 3% van de gevallen.

Diagnostiek De diagnose AGW is vooral een klinische diagnose. Over het algemeen is aanvullend onderzoek niet nodig.
Voor het à vue brengen van vagina en cervix is bij vrouwen een speculum-onderzoek geïndiceerd. ¹⁴ Bij receptief anaal contact kan zowel bij de vrouw als de man proctoscopie worden overwogen. Op indicatie kan een onderzoek met 5% azijnzuur worden gedaan, om subklinische HPV-infecties te kunnen aantonen.^2,14 Als de diagnose onduidelijk is, kan een biopt worden afgenomen. Andere indicaties voor histopathologisch onderzoek kunnen zijn:

• lang bestaande, therapieresistente AGW;
• twijfel over eventuele (pre-)maligne laesies;
• immuungecompromiteerde patiënten;

Ook is het mogelijk om door middel van een cytobrush-uitstrijk of een wattenstokje materiaal af te nemen voor HPV-typering middels een PCR-bepaling. Deze niet-invasieve techniek (indien voorhanden) verdient de voorkeur, zeker bij het diagnosticeren van AGW bij een eventuele verdenking van seksueel misbruik bij kinderen.¹⁷

Indien anogenitale wratten worden gediagnosticeerd, is het belangrijk om afhankelijk van de risicoanamnese en de verrichte seksuele handelingen, ook op andere soa te testen. ^14,18

Behandeling Van de nieuwe infecties geneest twintig procent na drie maanden spontaan en negentig procent na twee jaar. ² Kleine en nieuwe wratten reageren beter op behandeling dan oudere en grotere wratten. Hoe kleiner het aantal wratten, hoe groter de kans op eradicatie. Ongeacht de behandelmethode, varieert het genezingspercentage tussen 32 en 88%. De recidiefkans is groot. Mogelijk heeft dit ook te maken met de aanwezigheid van HPV in haarfollikels in de anogenitale regio.
De keuze van behandeling wordt gemaakt in overleg met de patiënt zelf, waarbij aspecten als therapietrouw, doeltreffendheid en kosteneffectiviteit een rol spelen. Doel van de behandeling is het verwijderen van de wratten. Hierbij zal de virusuitscheiding en dus de besmettelijkheid waarschijnlijk afnemen maar niet geheel verdwijnen.

Therapie door patiënt:

• Podofyllotoxine creme 0,15% of vloeistof 0,5% (3 opeenvolgende dagen per week, twee maal
  daags) of
• Imiquimod creme 5% (bijvoorbeeld maandag, woensdag, vrijdag, éénmaal daags)

Therapie door arts:

• Cryotherapie
• Electrocoagulatie
• Trichloorazijnzuur 80% (18)

Counseling In verband met de onrust die anogenitale wratten kunnen geven voor de persoon in kwestie en in een relatie, is goede en duidelijke informatie over het (vaak asymptomatische) beloop van de infectie belangrijk.

Preventie Het feit dat HPV overgedragen kan worden door asymptomatische dragers maakt effectieve preventie bijzonder lastig. In een vaste relatie waarbij een van de partners AGW heeft, is in een meerderheid van de gevallen de partner reeds besmet. Het gebruik van condooms ter voorkoming van AGW in een vaste relatie lijkt dan ook niet zinvol en/of haalbaar.² Bij nieuwe seksuele relaties vermindert condoomgebruik de transmissiekans van HPV.
Gezien de hoge prevalentie in de bevolking en het grote aantal asymptomatische HPV-dragers is partnerwaarschuwing bij AGW niet zinvol; ‘don’t hunt the virus’.²
In Nederland zijn twee HPV-vaccins* beschikbaar, waarvan het quadrivalente vaccin ook het ontstaan van HPV-type 6 en 11 geassocieerde anogenitale wratten voorkomt.¹⁹

* Gardasil (Sanofi Pasteur MSD; type 6, 11, 16 en 18) en Cervarix (GSK; type 16 en 18)

Literatuur

1. Holmes KK, Sparling PF et al. Sexually transmitted Diseases. Fourth editon. McGraw Hill Medical. 2008
   Egelkrout EM, Galloway DA. The biology of genital human papillomavirus. Chapter 27.
   Winer RL, Koutsky LA, genital human papillomavirus infectrion. Chapter 28.
2. LCI richtlijn anogenitale wratten, condyloma acuminatum 2004
3. Van den Broek IVF. Voorlopige cijfers LINH. Mondelinge presentatie. RIVM. 2008
4. Van Veen MG, Koedijk FDH, Van den Broek IVF, Op de Coul ELM, De Boer IM, Van Sighem AI, Van der Sande MAB. Sexually Transmitted Infections in the Netherlands in 2006. RIVM rapport. 210261003. 2007
5. Goon P, Sonnex C. Frequently askes questions about genital warts in the genitourinary medicine clinic: an update and review of recent literature. Sex Trans Infect 2008;84:3-7.
6. Woodhall S, Ramsey T, Cat C, et al. Estimation of the impact of genital warts on health-related quality of life. Downloaded van sti.bmj.com op 19 maart 2008.
7. Clifford GM, Gallus S, Herrero R, et al. Prevalence of genital papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: A pooled analysis. Lancet. 2005;366(9490):91-998.
8. Partridge JM, Koutshy LA. Genital human papillomavirus infection in men. Lancet. 2006;6(1):21-31.
9. Burchell AN, Winer RL, De Sanjose S, Franco EL. Chapetr 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S52-61
10. Zielinski GD, Knuistingh A, Van der Linden JC, Rozendaal L. Condylomata acuminata: een zeldzaam symptoom van ubiquitair humaan papillomavirus en geen teken van riskant seksueel gedrag. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. 1999;143(38):1908-13.
11. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218-26.
12. Jong E, Mulder JW, Van Gorp ECM, Brinkman K, Smits PHM. Screening van hiv-geinfecteerde patiënten op anogenitale maligniteiten. Tijdschrift voor infectieziekten. 2008;3(1): 3-7.
13. Van der Snoek EM, Van der Ende ME, et al. Anuscarcinoom en voorstadia hiervan bij hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen. Ned Tijdschr Geneesk. 2005; 149: 1989-93.
14. United Kingdom National Guideline on the Management of Anogenital warts. Clinical Effectiveness Group (Britisch Association for Sexual Health and Hiv, BASHH). 2007
15. Van Vloten WA, Degreef HJ, ea. Dermatologie en Venereologie. Tweede druk Utrecht 1996.
16. Sonnex C, Scholefield JH, Kocjan G et al. Anala human papillomavirus infection in heteroseksuals with genital warts : prevalence and relation with sexual behaviour. BMJ. 1991 ;303:1243.
17. Richtlijn Seksueel Overdraagbare aandoeningen en herpes neonatorum. Hoofdstuk 3 Humaan papillomavirusinfectie. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. 2002.
18. NVDV soa richtlijn. Augustus 2007
19. Kenter GG, Van de Burg SH. Preventieve HPV vaccinaties. De stand van zaken. Soa aids magazine 2005; 2(2).