Deel b: mucosaal hoogrisico HPV en cervixcarcinogenese

Daniëlle A.M. Heideman - moleculair bioloog, wetenschappelijk onderzoeker, Afdeling Pathologie, VU medisch centrum Amsterdam
Peter J.F. Snijders - moleculair bioloog, hoofd Sectie Moleculaire Pathologie, Afdeling Pathologie VU medisch centrum, Amsterdam
Chris J.L.M. Meijer - klinisch patholoog, hoofd Afdeling Pathologie, VU medisch centrum, Amsterdam

Dit is de vijfde aflevering van een reeks overzichtsartikelen over de in Nederland meest voorkomende seksueel overdraagbare infectieziekten (soa). In deze artikelen wordt beknopt de gang van zaken beschreven rondom diagnostiek, behandeling en preventie van telkens een andere infectieziekte. Deze aflevering behandelt het onderwerp humaan papillomavirus (HPV), opgesplitst naar infecties met mucosaal laag-risico HPV (lrHPV) typen in relatie tot genitale wratten (deel a) en infecties met mucosaal hoog-risico HPV (hrHPV) typen in relatie tot cervixcarcinogenese (deel b). De serie overzichtsartikelen is gebaseerd op de LCI-richtlijnen infectieziekten (www.rivm.nl/cib/infectieziekten-A-Z/richtlijnen/) en op de meest recente richtlijnen van de NVDV (www.soaaids-professionals.nl/medische_richtlijnen/nvdv).

Humaan papillomavirus (HPV)
HPV is een DNA-virus en behoort tot de familie van de Papillomaviridae. De virusdeeltjes (virionen) zijn circa 55 nanometer in diameter en bevatten een dubbelstrengs, circulair DNA-genoom van circa 8000 baseparen. (1). HPV kan de epitheelcellen van de huid (in het geval van zogenaamd cutaan HPV) of slijmvliezen, met name in de genitaalstreek, (de zogenaamd mucosaal HPV) infecteren. In totaal zijn er meer dan honderd verschillende HPV-typen geïdentificeerd (2), welke geassocieerd zijn met verschillende ziektebeelden.
Infecties met HPV zijn wereldwijd veelvoorkomend, ook in Nederland. Men schat dat zestig tot vijfenzeventig procent van de seksueel actieve bevolking ooit in het leven een genitale HPV-infectie doormaakt. De meeste van de HPV-geïnfecteerde personen ontwikkelen geen klachten na een infectie, en veelal verdwijnt het virus spontaan. Indien het virus, aanwezig op verschillende locaties van het lichaam niet wordt opgeruimd, kan dat aanleiding geven tot verscheidene benigne ziektebeelden zoals: hand- en vingerwratten (a.g.v. bijv. HPV 2 of 4 infecties), anogenitale wratten (AGW worden in 90-95% van de gevallen veroorzaakt door HPV 6 en 11), en larynxpapillomatose. Daarentegen kunnen infecties met de HPV typen 16 en 18 of daaraan verwante HPV typen, anogenitale maligniteiten en de voorloperafwijkingen daarvan veroorzaken, zoals carcinomen van de baarmoederhals (cervix), penis, anus, vagina, en vulva. In het hoofd-halsgebied kunnen deze HPV typen (in het bijzonder type 16) carcinomen van de oropharynx en de mondholte veroorzaken.
Op basis van het veroorzaken van enerzijds goedaardige afwijkingen (o.a. AGW) en anderzijds maligniteiten en voorloperlaesies daarvan, worden de mucosale HPV-typen onderverdeeld in laag-risico HPV (lrHPV) en hoog-risico HPV (hrHPV) typen. Dit overzichtsartikel zal beide groepen afzonderlijk (respectievelijk in deel a en b) behandelen.

1. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome structure, expression, and post-transcriptional regulation. Front Biosci. 2006, 11: 2286–2302
2. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004; 20;324:17-27.

Serie soa b: mucosaal hoogrisico HPV en cervixcarcinogenese

HPV infecties komen wereldwijd, en in Nederland, veelvuldig voor en vormen een belangrijk gezondheids-probleem. De familie van papillomavirussen bestaat uit een grote groep van zeer uiteenlopende virustypen, die de veroorzaker kunnen zijn van verscheidene - benigne (o.a. AGW) tot maligne (o.a. cervixcarcinoom) - ziektebeelden. Mucosale lrHPV infecties zijn geassocieerd met AGW. Mucosale hrHPV infecties zijn geassocieerd met cervixcarcinoom, zowel met het plaveiselcelcarcinoom als met het adenocarcinoom. Kanker is echter een zeldzame complicatie van een hrHPV infectie; naast een persistente hrHPV infectie zijn (epi)genetische veranderingen noodzakelijk om tot een invasief carcinoom te komen (Deel b, Figuur 1). De ontdekking van HPV als de veroorzaker van AGW en cervixcarcinoom biedt mogelijkheden voor preventie en diagnostiek: primaire preventie door profylactische vaccins ter voorkoming van een infectie met HPV-typen 16/18 (en 6/11), en secundaire preventie door een klinisch gevalideerde HPV-test te gebruiken voor vroege detectie van asymptomatische vrouwen met baarmoederhalskanker of hun voorloperafwijkingen.

Hoogrisico HPV en cervixcarcinogenese Mucosale hrHPV-infecties zijn betrokken bij het ontstaan van cervixcarcinoom en de voorloperafwijkingen (cervicale intraepitheliale neoplasie, CIN) daarvan. In (bijna) alle cervixcarcinomen, d.w.z. 99,7% van de plaveiselcelcarcinomen en 94-100% van de adenocarcinomen, is hrHPV-DNA aanwezig. Dit geeft aan dat een hrHPV-infectie een noodzakelijke voorwaarde is voor het ontstaan van cervixcarcinoom ^1-3. Desalniettemin is cervixcarcinoom slechts een zeldzame complicatie van een hrHPV-infectie ⁴. Immers, maar 20% van de cervicale hrHPV-infecties veroorzaakt klinische afwijkingen (CIN-laesies), waarvan niet meer dan 5% zonder interventie leidt tot een cervixcarcinoom (Figuur 1) ^{review in 5,6}.
Door hrHPV-infecties kunnen ook maligniteiten aan o.a. vulva, vagina, penis, anus of in het hoofd-hals gebied ontstaan. De rol van hrHPV-infecties bij het ontstaan van dit soort tumoren is minder prominent aangezien slechts een deel van deze carcinomen (bijv. 30% van de peniscarcinomen in Nederland) kan worden toegeschreven aan een hrHPV-infectie, met name met type 16 ⁷. Klaarblijkelijk kunnen ook andere etiologische factoren een rol spelen in het ontstaan van deze soort tumoren; hetgeen niet geldt voor cervixcarcinoom. De relatief lage incidentie van anogenitale niet-cervix tumoren die worden veroorzaakt door hrHPV suggereert dat betrokken doelepithelia een minder gunstig milieu vormen voor hrHPV-geïnduceerde transformatie t.o.v. het epitheel van de cervicale transformatiezone, alwaar cervixcarcinoom ontwikkelt.

Incidentie van cervixcarcinoom en prevalentie van hrHPV infecties
Per jaar worden in Nederland bijna 600 cervixcarcinomen gediagnosticeerd, en sterven er ongeveer 230 vrouwen aan deze ziekte ⁸. Wereldwijd liggen deze getallen respectievelijk op ongeveer 493,000 en ongeveer 274,000 ^9,10. Bijna 80% van de cervixcarcinomen komt voor in ontwikkelingslanden, die geen adequaat bevolkingsonderzoek kennen ¹¹. De cervicale prevalentie van hrHPV-infecties is leeftijds- en cytologieklasse-gerelateerd ^2,12 en verschilt per land. In Figuur 2 staan de prevalentiegegevens voor Nederland. Sociale en culturele gebruiken, o.a. andere seksuele gewoonten, liggen waarschijnlijk ten grondslag aan de prevalentieverschillen per land ^13,14.

Besmettelijkheid en risicofactoren Mucosale hrHPV-typen infecteren voornamelijk de epitheelcellen van de slijmvliezen, met name in de genitaalstreek. Voor besmetting met het virus is direct contact tussen doelepithelia en het optreden van microlaesies nodig. De besmettelijke periode hangt samen met de periode waarin de hrHPV-infectie productief is (d.w.z. er is virusuitscheiding). HrHPV-infecties zijn seksueel overdraagbaar, alhoewel ook andere, minder waarschijnlijke en minder infectieuze, vormen van transmissie zijn beschreven, o.a. via vingers. De laag-gradige CIN-leasies bij de vrouw en de vlakke penislaesies bij de man, gekenmerkt door weinig atypie, weerspiegelen de hrHPV productieve infectie en kunnen gezien worden als de bronnen voor hrHPV-transmissie naar de seksuele partner ¹⁵.
Het besmettingsrisico met hrHPV-typen is groter bij personen met veel en wisselende seksuele contacten, een deficiënt of gecompromitteerd immuunsysteem en/of een gebrekkige persoonlijke hygiëne ^16,17. Daarnaast zijn virale factoren (bijv. bepaalde HPV varianten) en humane factoren (bijv. genetische predispositie) gerelateerd aan een hogere kans op een persisterende infectie ¹⁸. Roken, hiv-seropositiviteit, pilgebruik, en infecties met chlamydia of herpessimplexvirus type 2 vergroten de kans op cervixcarcinoom na infectie met hrHPV ¹⁹.

Incubatieperiode De gemiddelde duur voor het ontstaan van hoog-gradige voorloperafwijkingen van cervixcarcinoom, de zgn. hoog-gradige CIN-laesies (CIN2/3), bij een persisterende hrHPV-infectie wordt geschat op al gauw 2-3 jaar. Indien de laesie onbehandeld blijft, kan deze in gemiddeld 10-15 jaar ontwikkelen in een cervixcarcinoom (Figuur 1) ^4,20-22.

Pathogenese Bij mensen die niet in staat zijn de virusinfectie te klaren, kan een persistente hrHPV-infectie leiden tot de ontwikkeling van cervixcarcinoom. Bij het kankerproces spelen de virale (oncogene) eiwitten E6 en E7 een cruciale rol. Tijdens een productieve infectie is de expressie van E6 en E7 nauw gereguleerd doordat de virale activiteit en levenscyclus afhankelijk is van de differentiatie van het epitheel. Echter, deze regulatie kan in zeldzame gevallen wegvallen, door een mechanisme dat tot op dit moment nog niet volledig opgehelderd is. Een verhoogde expressie van E6 en E7 in de (para)basale, delende cellen is het resultaat. Dit kenmerkt een transformerende infectie. De E6 en E7 eiwitten kunnen nu hun invloed op de cellulaire eiwitten p53 en pRb, die de celcyclus controleren, in delende cellen uitoefenen. Hierdoor ontstaat een cellulair milieu van chromosomale instabiliteit, welke vaak gepaard gaat met integratie van het HPV-DNA in het genoom van de gastvrouwcel. Dit leidt tot specifieke (epi)genetische afwijkingen, die groeivoordeel en klonale expansie van de cel tot gevolg kunnen hebben. De ophoping van (epi)genetische afwijkingen kan uiteindelijk resulteren in een maligniteit (Figuur 1) ^5,6.

Symptomatologie De meeste hrHPV-infecties zijn symptoomloos, van voorbijgaande aard en worden door activering van het immuunsysteem opgeruimd (in 8-14 maanden). Indien een hrHPV-infectie gepaard gaat met symptomen, melden de individuen zich vaak met klachten zoals (contact)bloedingen, pijn en/of een branderig gevoel.

Diagnostiek Vroege detectie van cervixcarcinoom is mogelijk vanwege de relatief traag verlopende progressie van voorloperafwijkingen, die kunnen worden herkend in cervixuitstrijkjes m.b.v. cytomorfologisch onderzoek. Het huidige bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (BVO-BMHK) is op cytomorfologisch onderzoek gebaseerd. Bij detectie van matige cytologische afwijkingen of ernstiger (d.w.z. pap3a2 of hoger) wordt een patiënte verwezen naar de gynaecoloog voor colposcopie. Bij aanwezigheid van verkleuringen na aanstippen met azijnzuur en (verdenking op) CIN, worden biopsiën van de cervix genomen om de laesie(s) histologisch in kaart te kunnen brengen. Afhankelijk van de graad van dysplasie worden de CIN-laesies behandeld (zie ‘Behandeling’). De CIN-laesies kunnen doorgaans goed behandeld worden en daarmee is het ontstaan van cervixcarcinoom te voorkomen.
Door invoering van BVO-BMHK in Nederland is de incidentie van cervixcarcinoom gedaald. Ter verbetering van BVO-BMHK worden op dit moment wetenschappelijke studies uitgevoerd naar (a) het verhogen van de deelnamegraad d.m.v. het aanbieden van de mogelijkheid voor thuisafname van cervicovaginaal materiaal ^23,24 en (b) gevoeligere detectie van hoog-gradige CIN-laesies in uitstrijkmateriaal d.m.v. de HPV-test ²⁵. Recente studiebevindingen tonen dat de HPV-DNA-test de klinische relevante laesies gevoeliger en vroeger detecteert dan cytologie, en pleiten voor invoering van een klinisch gevalideerde HPV-DNA-test als primair screeningsmiddel met mogelijkheden voor cytologie als triagemiddel ^2,25. Mogelijke screeningsalgoritmen gebaseerd op HPV-testen worden op dit moment in kosten-effectiviteitsonderzoeken verder uitgewerkt. Een advies van de gezondheidsraad m.b.t. het invoeren van de HPV-test in het BVO-BMHK wordt nog dit jaar verwacht.

Behandeling Een hrHPV infectie is niet ‘direct’ te behandelen, maar wel ‘indirect’ door verwijdering van de hrHPV-geassocieerde laesies. De behandeling is afhankelijk van de graad van de CIN-laesie. Bij hoog-gradige CIN wordt de transformatiezone met de gehele CIN-laesie, inclusief deel in de cervixcrypten, chirurgisch verwijderd d.m.v. lisexcisie of een scherpe exconisatie ²⁶. Laag-gradige, kleine CIN-laesies worden, mits adequate follow-up is gegarandeerd, niet behandeld vanwege de grote kans op spontane regressie ²⁶.
De behandeling van cervixcarcinoom bestaat primair uit chirurgie of radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie of hyperthermie. De keuze van behandeling is afhankelijk van het stadium ²⁶.

Counseling In verband met de onrust die deze soa kan geven voor de persoon in kwestie en in een relatie, is goede en duidelijke informatie over het (asymptomatische) beloop van de infectie belangrijk.

Preventie Condoomgebruik biedt bescherming tegen hrHPV infecties ²⁷.
Daarnaast is recent primaire preventie tegen door HPV16/18-veroorzaakte cervixafwijkingen beschikbaar gekomen door de ontwikkeling van twee profylactische HPV-vaccins: een bivalent HPV16/18-vaccin en een quadrivalent HPV6/11/16/18-vaccin (zie overzichtsartikel ²⁸). In april 2008 heeft de Gezondheidsraad een advies uitgebracht voor opname van HPV vaccinatie in het Rijksvaccinatieprogramma voor meisjes in de leeftijd van 12 jaar, en een inhaalprogramma voor 13-16 jarige meiden ²⁹.
Naast primaire preventie, zal secundaire preventie van cervixcarcinoom d.m.v. het bevolkingsonderzoek belangrijk blijven ³⁰; enerzijds om gevaccineerde vrouwen ook te beschermen tegen cervixcarcinoom veroorzaakt door niet-HPV16/18 hrHPV-typen, anderzijds om bescherming te bieden aan niet-gevaccineerde vrouwen.

Figuur 1. Progressiemodel van cervixcarcinoom.
Een hrHPV-infectie is noodzakelijk voor het ontstaan van cervixcarcinoom en de ernstige voorstadia (CIN2/3) daarvan, echter niet elke hrHPV-infectie leidt tot het ontstaan van een maligniteit. De hrHPV-infectie kan worden geklaard en de ermee gepaard gaande laesie zal verdwijnen (regressie). Alleen bij een persisterende infectie kan progressie naar een ernstige afwijking zich voordoen. Naast de continue expressie van de virale E6- en E7-eiwitten, zijn additionele (epi)genetische veranderingen nodig voor de hrHPV-geinfecteerde cel om tot een kankercel te ontwikkelen.

Dit figuur is eerder gepubliceerd in referentie 5 en 6 en is met toestemming van, respectievelijk, uitgever John Wiley & Sons Ltd.en uitgever Ariez Medical Publishing overgenomen.

Figuur 2. hrHPV prevalentie in Nederland.
De prevalentie van hrHPV in Nederland in relatie tot (A) leeftijd onder vrouwen met normale cytologie, en (B) cytologieklasse onder vrouwen in de leeftijd van 30-60 jaar (bevolkingsonderzoekpopulatie). Figuur is gebaseerd op gegevens uit ^2,12,25.

Referenties

1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX,Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189:12-9.
2. Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ,Boeke AJ, Zandwijken GR, et al. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design,methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer 2004;110:94-101.
3. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55(4):244-65.
4. Helmerhorst TJ, Meijer CJ. Cervical cancer should be considered as a rare complication of oncogenic HPV infection rather than a STD. Int J Gynecol Cancer 2002;12:235-6.
5. Snijders PJ, Steenbergen RD, Heideman DAM, Meijer CJ. HPVmediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications.J Pathol 2006;208:152-64.
6. Heideman DAM, Steenbergen RD, Snijders PJ, Meijer CJ. Humaan papillomavirus: van infectie tot kanker. Tijdschrift voor Infectieziekten 2007;6:209-17
7. Heideman DAM, Waterboer T, Pawlita M, Delis-van Diemen P, Nindl I, Leijte JA, et al. Human papillomavirus-16 is the predominant type etiologically involved in penile squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2007;25:4550-6.
8. www.ikcnet.nl; gegevens 2003.
9. HPV and Cervical Cancer in the World: 2007 Report. Vaccine, Volume 25, Supplement 3, Pages C1-C230 (1 November 2007) Edited by X. Castellsague, S. de Sanjose, T. Aguado, K.S. Louie, L. Bruni, J. Munoz, M. Diaz, K. Irwin, M. Gacic, O. Beauvais, G. Albero, E. Ferrer, S. Byrne and F.X. Bosch.
10. www.who.int/hpvcentre
11. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S11-25.
12. Coupé VM, Berkhof J, Bulkmans NW, Snijders PJ, Meijer CJ. Age-dependent prevalence of 14 high-risk HPV types in the Netherlands: implications for prophylactic vaccination and screening. Br J Cancer. 2008;98(3):646-51.
13. Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, Snijders PJ, Arslan A, Anh PT, Bosch FX, Ferreccio C, Hieu NT, Lazcano-Ponce E, Matos E, Molano M, Qiao YL, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjose S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Meijer CJ, Munoz N. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer. 2006;119(11):2677-84
14. Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Munoz N, Snijders PJ, Vaccarella S, Anh PT, Ferreccio C, Hieu NT, Matos E, Molano M, Rajkumar R, Ronco G, de Sanjose S, Shin HR, Sukvirach S, Thomas JO, Tunsakul S, Meijer CJ, Franceschi S; IARC HPV Prevalence Surveys Study Group. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet. 2005;366(9490):991-8
15. Bleeker MC, Snijders PF, Voorhorst FJ, Meijer CJ. Flat penile lesions: the infectious “invisible” link in the transmission of human papillomavirus. Int J Cancer 2006;119:2505-12.
16. Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Munoz N, Herrero R, Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 2006;98:303-15.
17. Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis. Lancet. 2007;370(9581):59-67.
18. Wang SS, Hildesheim A. Chapter 5: Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;(31):35-40.
19. Munoz N, Castellsague X, de Gonzalez AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine 2006;24S3:S1-10.
20. Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L, Voorhorst FJ, van der Linden HC, Runsink AP, et al. HPV presence precedes abnormal cytology in women developing cervical cancer and signals false negative smears. Br J Cancer 2001; 85: 398-404.
21. Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP, Adam DE, Lee SK, Kuypers JM, et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005; 191: 731-738
22. Wallin KL, Wiklund F, Angstrom T, Bergman F, Stendahl U, Wadell G, et al. Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer. N Engl J Med 1999; 341: 1633-1638.
23. www.hpvthuistest.nl
24. Bais AG, van Kemenade FJ, Berkhof J, Verheijen RH, Snijders PJ, Voorhorst F, Babovic M, van Ballegooijen M, Helmerhorst TJ, Meijer CJ. Human papillomavirus testing on self-sampled cervicovaginal brushes: an effective alternative to protect nonresponders in cervical screening programs. Int J Cancer. 2007;120(7):1505-10.
25. Bulkmans N, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade F, Boeke A, Bulk S, Voorhorst F, Verheijen R, van Groningen K, Boon M, Ruitinga W, van Ballegooijen M, Snijders P, Meijer C. Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial. Lancet. 2007;370(9601):1764-72
26. Richtlijnen beschreven op www.nvog.nl
27. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O'reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 2006 Jun 22;354(25):2645-54.
28. Heideman DAM, Snijders PJF, Berkhof J, Verheijen RHM, Helmerhorst TJM, Meijer CJLM. Vaccination against HPV: indications for women and the impact on the cervical screening programme. BJOG, accepted
29. advies beschreven op www.gr.nl
30. Meijer CJ, Berkhof J, Heideman DAM, Snijders PF. Cervical cancer prevention: who should receive vaccination? Nat Clin Pract Oncol 2008;5(1):12-3.