E.M. van der Snoek - Dermato-venereoloog, afd. Dermatologie en Venereologie, Erasmus MC, Rotterdam
M.E. van der Ende - Internist, Afd. Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam

Het aantal gevallen van anuskanker neemt toe Waarschijnlijk zijn bij zowel baarmoeder als anus dezelfde HPV-typen verantwoordelijk voor ontstaan van kanker Hoe vaak voorstadia van anuskanker zich ontwikkelen tot anuskanker is nog onbekend

Het aantal gevallen van anuskanker bij mannen die seks hebben met mannen neemt sinds het begin van de hiv-epidemie toe als gevolg van chronische ‘hoog-risico’ infectie met humaan papillomavirus (HPV). Nu de overleving in deze groep dankzij een effectieve therapie enorm is toegenomen, lijkt de kans groot dat het aantal gevallen van anuskanker de komende jaren verder zal stijgen. Screening wordt in Nederland nog niet geadviseerd, omdat er nog onvoldoende bewijzen zijn dat screening en vroegbehandeling van voorstadia van het anuscarcinoom levensverlengend zijn. Dit artikel geeft de stand van zaken en de behandelingsmogelijkheden van voorstadia van anuskanker weer.

Inleiding en epidemiologie
Anuskanker komt vaker voor bij hiv-positieve mannen die seks hebben met mannen (MSM). ^1-3 De afgelopen decennia is het aantal nieuwe gevallen in West-Europa en de Verenigde Staten toegenomen. Voor 1980 werd anuskanker in de Verenigde Staten naar schatting gezien bij 37 op de 100.000 (hiv-negatieve) MSM. Dit aantal is vergelijkbaar met het aantal nieuwe gevallen van baarmoederhalskanker bij (hiv-negatieve) vrouwen voor de introductie van de baarmoederhalsuitstrijkjes.⁴ Sinds het begin van de hiv-epidemie is het aantal gevallen van anuskanker bij MSM in San Francisco toegenomen tot rond de 70 per 100.000 mannen.⁵ Per jaar wordt in de algemene bevolking van Nederland bij ongeveer 8 per miljoen inwoners anuskanker geconstateerd.

HPV-infecties
Chronische HPV-infecties vormen net als bij baarmoederhalskanker een van de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van anuskanker. In Seattle bleek HPV aantoonbaar bij 98% van alle MSM bij wie tussen 1986 en 1998 anuskanker werd gediagnosticeerd. De ‘hoog-risico’ HPV-typen 16 en 18 kwamen het meest frequent voor.⁶ Waarschijnlijk zijn bij zowel de baarmoeder als de anus dezelfde HPV-typen verantwoordelijk voor het ontstaan van kanker.⁷
HPV-infecties van de anus komen frequent voor bij HIV-positieve MSM. Verschillende onderzoeken tonen percentages van 65 tot 93%. Bij hiv-positieven worden ook vaker ‘hoogrisico’ HPV-typen aangetoond.^8,9,10

Anale intra-epitheliale neoplasie
Anuskanker wordt voorafgegaan door een voorstadium, de zogenoemde ‘anale intra-epitheliale neoplasie’ (AIN). Wat CIN (cervicale intra-epitheliale neoplasie) bij baarmoederhalskanker is, is AIN bij anuskanker.⁷ AIN komt zowel intra-anaal als perianaal voor. Histologisch onderzoek toont bij stadium AIN I in de onderste eenderde laag van het epitheel van de anus afwijkingen aan de celkern en cellen met een vergrote, onregelmatige kern, die omgeven wordt door een hof. Wanneer deze afwijkingen aanwezig zijn in het onderste en middelste eenderde deel van het epitheel is er sprake van stadium AIN II. Bij stadium AIN III is ook het bovenste eenderde deel van het epitheel bij het proces betrokken. Dit stadium wordt ook wel ‘carcinoma in situ’ genoemd. Zodra er sprake is van atypische cellen tot in onderliggende structuren, spreekt men van anuskanker.
Hoe vaak de verschillende stadia van AIN zich ontwikkelen tot anuskanker is nog onduidelijk. Wel is duidelijk dat AIN in elk stadium weer spontaan in regressie kan gaan.¹¹ Van CIN III is bekend dat indien er geen behandeling plaatsvindt, over een periode van 20 jaar ongeveer 30% voorschrijdt tot baarmoederhalskanker.¹² In een groep van 35 hiv-negatieve patiënten met voornamelijk perianaal (80%) gelokaliseerde AIN III, ontwikkelden drie patiënten (9%) anuskanker in een periode van tien jaar.¹³ Dit bleken uitsluitend patiënten te zijn uit de groep van zes die immuunsuppressieve medicatie gebruikten vanwege een orgaantransplantatie of ernstige auto-immuunziekte. Vermoedelijk hebben ook hiv-positieven een verhoogde kans op het ontwikkelen van anuskanker uit AIN III.

Vóórkomen van AIN
In 2003 onderzochten Abramowitz en collega’s 200 Franse hiv-positieve MSM.¹⁴ Bij peri- en intra-anaal onderzoek met behulp van de anoscoop en na aanbrengen van azijnzuur werden biopten afgenomen van alle azijnzuurwitte en verheven wit tot roze suspecte wratachtige laesies. Bij 21% van de mannen werd AIN gediagnosticeerd. Bij de eveneens onderzochte hiv-positive heteroseksuele mannen en vrouwen was dit 7%. Van het totale aantal gevonden AIN was 84% stadium AIN I, 13% AIN II en 3% AIN III. Risicofactoren geassocieerd met de aanwezigheid van AIN waren receptief anale seks en een voorgeschiedenis met (peri-)anale condylomata acuminata. Het aantal CD4+ lymfocyten of de virale load waren net als het gebruik van ‘highly active antiretroviral therapy’ (HAART) en de duur van hiv-positiviteit niet gerelateerd aan de aanwezigheid van AIN.
Kreuter en collega’s onderzochten 103 hiv-positieve MSM in Duitsland en vonden bij 19% van de histologisch onderzochten aanwijzingen voor AIN. Met behulp van histopathologisch onderzoek ontdekte men bij zeven MSM AIN I, eveneens bij zeven AIN II en bij zes AIN III. Allen gebruikten HAART.¹⁵

Immuunsuppressie
Bij hiv-positieve personen, maar ook bij bijvoorbeeld patiënten na orgaantransplantatie, is immuunsuppressie geassocieerd met het chronisch worden van HPV-infecties en het ontstaan van AIN. De precieze rol van immuunsuppressie op AIN is onduidelijk. Er zijn studies die aantonen dat er slechts deels een relatie bestaat tussen het ontstaan van anuskanker bij MSM of baarmoederhalskanker bij vrouwen en het aantal CD4+ lymfocyten of de virale load.^16,17
Het gebruik van HAART lijkt geen invloed te hebben op de aanwezige HPV-infecties bij hiv-positieven personen en ook niet op het ontstaan van AIN.^{5, 18-21} Bij het overgrote deel van de mensen die HAART gebruiken, blijken AIN II en AIN III niet te verdwijnen of in ernst te verminderen.5 Volgens andere onderzoekers veroorzaakt de door HAART geïnduceerde immuunreconstitutie wel een vermindering van HPV-infecties en AIN.¹⁷ Sommigen menen dat door de verlengde overleving dankzij HAART en daarmee samenhangende seksuele activiteit juist de kans op HPV- infectie en AIN toeneemt.¹⁴

Screening
Goldie en collega’s berekenden dat jaarlijkse screening bij hiv-positieve MSM op AIN en anuskanker kosteneffectief is.²² Bij Hiv-negatieve MSM adviseerden zij twee- tot driejaarlijkse screening naar (voorstadia van) anuskanker. Ook dit zou kosteneffectief en levensverlengend zijn.²³
Screening zou relatief eenvoudig kunnen plaatsvinden door het afnemen van een cytologische smear vier tot vijf centimeter diep in het anale kanaal. Classificatie geschiedt, net als bij baarmoederhalscytologie, volgens het Bethesda systeem.²⁴ Bij een afwijkende cytologische bevinding wordt aangeraden aansluitend histologisch onderzoek te doen door het afnemen van een biopt via de proctoscoop.²⁵
Ook over de bruikbaarheid van cytologisch onderzoek van de anus is controverse. Er zijn geen gecontroleerde studies die een verbeterde overleving aantonen dankzij cytologische smears en de daarop volgende therapie.4 Een recente studie berekent een sensitiviteit van tussen 69 en 93% en een specificiteit van 32 tot 59% vergeleken met histologie. Dit is vergelijkbaar met de betrouwbaarheid van cytologie van de baarmoedermond.⁴
In hoeverre screening naar AIN en anuskanker in Nederland op dit moment zinvol is, is niet duidelijk. Hiervoor is aanvullend onderzoek in Nederland naar de incidentie, het natuurlijke beloop en het effect van vroegtijdige behandeling van AIN nodig. Omdat er geen duidelijke bewijzen zijn dat vroegbehandeling van AIN anuskanker voorkomt en levensverlengend is, wordt door de Nederlandse Vereniging van AIDS Behandelaren afgeraden alle hiv-positieve te adviseren zich routinematig te laten screenen.

Behandeling
Of behandeling bij AIN I zinvol is, staat ter discussie. Van het enigszins vergelijkbare CIN I verdwijnt het overgrote deel spontaan en zou 1% uiteindelijk baarmoederhalskanker worden. In twee Amerikaanse studies bleek echter dat meer dan 50% van de hiv-positieve MSM met AIN I binnen twee tot vier jaar progressie vertoonde naar AIN II of AIN III.^10,26 Welk percentage zich hiervan weer verder ontwikkelt naar een anuscarcinoom is overigens nog onduidelijk.
By asymptomatische AIN I adviseren Chin-Hong en Palefsky een afwachtend beleid met halfjaarlijkse controle.5 Indien klachten ontstaan als anorectale pijn of bloedverlies, of als anorectale of inguinale zwellingen optreden, is aanvullend hernieuwd onderzoek geïndiceerd. Bij kleine perianale AIN II en III laesies vindt dezelfde initiële behandeling plaats als bij een symptomatische perianale AIN I: applicatie van podofyllotoxine, imiquimod of fluorouracil of eventueel poliklinische behandeling met trichloorazijnzuur 80% of cryotherapie. Bij grotere AIN II laesies kan CO2 laser-ablatie, elektrocoagulatie of excisie plaatsvinden. Bij AIN III of anuscarcinoom zijn excisie of radio(chemo)therapie de behandelingmogelijkheden.²⁷
Bij chirurgische behandeling van grotere laesies is incontinentie niet uit te sluiten. Ook blijken recidieven na chirurgische behandelingen frequent op te treden. Net als voor de andere behandelingen geldt immers dat eradicatie van een HPV-infectie onmogelijk is.²⁸

Imiquimod crème
Weiland en collega’s behandelden 20 patiënten met peri- en intra-anale AIN met imiquimod crème of zetpillen gedurende vier maanden. In de totale groep was tenminste vijf maanden na de therapie bij 77% sprake van volledige klinische en cytologische genezing. De behandeling was vooral effectief bij AIN I en perianaal gelokaliseerde AIN II en AIN III.
Behandeling met imiquimod heeft het voordeel dat deze thuis door de patiënt zelf kan worden gedaan. De helft van de genoemde 20 patiënten ontwikkelde bijwerkingen als lokale roodheid, oppervlakkige, erosieve afwijkingen op de behandelde plek. Ongeveer een op de vijf had last van griepachtige verschijnselen.
Imiquimod heeft antivirale en immuunmodulerende eigenschappen, dankzij het activeren van cytokines, bepaalde eiwitten die een rol spelen in de afweer. Deze cytokines zijn waarschijnlijk ook verantwoordelijk voor de antitumor-activiteit van imiquimod.²⁹

Fotodynamische therapie Een recente studie in een kleine groep van vijf patiënten toonde aan dat behandeling van AIN III door middel van fotodynamische therapie (PDT) een succesvol alternatief was voor chirurgische behandeling.30 Vier uur na orale toediening van de fotosensibiliserende stof aminolevulinezuur, vond met behulp van een anaal speculum belichting met roodkleurig licht plaats van de gehele omtrek van het anale epitheel. De behandelde patiënten hadden last van milde branderigheid en jeuk. Van de vijf patiënten was bij histologisch onderzoek vijf maanden na PDT bij twee patiënten nog AIN I en bij één patiënt nog AIN II aanwezig. Bij twee patiënten was de AIN III volledig verdwenen. AIN III werd ook behandeld met lokaal aangebracht aminolevulinezuur in een case report. De patiënt is tijdens twee sessies behandeld met roodkleurig licht met een golflengte van 630 nm. Na de behandeling was er sprake van volledige klinische en microscopische genezing. De patiënt had last van milde pijn, branderigheid en jeuk tijdens de behandeling. De wondgenezing verliep ongestoord en er ontstond geen litteken.31 PDT is met wisselend succes toegepast als alternatieve behandeling van dysplasie in de slokdarm (Barrett) en bij de behandeling van vrouwen met CIN en VIN (vulvaire intraepitheliale neoplasie). 32-34 Bij deze studies bleek dat gebieden met een hogere graad van dysplasie na behandeling soms tijdelijk afgedekt werden door ‘gezonder’ epitheel. De auteurs besluiten hun artikel dan ook met de mededeling dat ook op de langere termijn histologische evaluatie noodzakelijk blijft. Bowenoïde papulosis Een voorbeeld van perianaal gelokaliseerde AIN III is bowenoïde papulosis (BP). Dit beeld geeft gegroepeerde, huidkleurige, roodbruine tot zwarte (maculo)papels met soms wratachtig oppervlak op zowel huid als slijmvliezen, inclusief liezen en billen. De meestal enkele millimeters grote afwijkingen kunnen tot circa twee centimeter groot worden. De plekken geven soms klachten als jeuk, branderigheid en pijn bij seks. BP komt voornamelijk voor bij seksueel actieve jongvolwassenen en kan kwaadaardig worden in minder dan 3% van de gevallen. Door het vaker aanwezig zijn van chronische HPV-infecties en immuunsuppressie is dit percentage waarschijnlijk hoger bij hiv-positieve personen. Ook bij BP speelt HPV, en dan vooral het ‘hoogrisico’ HPV-16 en -18, een belangrijke rol in het ontstaan.35 Hoewel spontane regressie mogelijk is, is behandeling belangrijk.36,37 Lokale behandeling met imiquimod crème gedurende twee tot vier maanden geeft meestal goede resultaten.38,39 Overige therapieën zijn: cryotherapie, topicale applicatie van 5-fluorouracil (5-FU) crème, podofyllotoxine, trichloorazijnzuur, electrocauterisatie, CO2/Erbium-lasertherapie of excisie bij solitaire laesies. Lokale behandelingen zoals cryotherapie en electrocauterisatie maar ook topicale imiquimod en 5-FU geven bij HIV-positieve patiënten slechtere resultaten.40 De start met hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) heeft meestal een gunstig effect.40 Ook behandeling met fotodynamische therapie met 20% 5-aminolevulinezuur en rood licht werd beschreven.41 Net als condylomata acuminata vertoont BP sterk de neiging terug te komen. Verder onderzoek Er zijn verschillende aspecten nog onduidelijk rond AIN. Aanvullend onderzoek is gewenst naar onder meer de relatie tussen immuunsuppressie en AIN. Ook de zinvolheid van screening is gebaat bij aanvullend onderzoek naar het natuurlijk beloop van AIN, eventuele voorspellende factoren daarbij maar ook de effecten van vroegbehandeling. In het Erasmus MC in Rotterdam vindt sinds begin 2007 onderzoek plaats naar behandeling van AIN III inclusief bowenoïde papulosis met fotodynamische therapie. Het Rotterdamse ROANCO-onderzoek onderzoekt het vóórkomen en de behandeling van intra- en perianale AIN III en is een samenwerkingsproject van de afdelingen dermatologie en interne geneeskunde van het Erasmus MC te Rotterdam. Ook elders komt onderzoek op gang naar vóórkomen en behandeling van AIN. In Amsterdam is een studie naar de behandeling van intra- en perianale AIN van start gegaan (de TRAIN trial) als een samenwerkingsproject van de afdelingen dermatologie en interne geneeskunde. Ook onderzoek naar preventieve en therapeutische HPV-vaccins is in volle gang.

Referenties

1. Frisch M, Glimelius B, Van den Brule A, et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer. N Engl J Med 1997;337:1350-8.
2. Goldstone SE, Winkler B, Ufford LJ, Alt E, Palefsky JM. High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions and squamous-cell carcinoma in men who have sex with men as seen in a surgical practice. Dis Colon Rectum 2001;44:690-8.
3. Drobacheff C, Dupont P, Mougin C, et al. Anal human papillomavirus DNA screening by Hybrid Capture II in human immunodeficiency virus-positive patients with or without anal intercourse. Eur J Dermatol 2003;13:367-71.
4. Chiao EY, Giordano TP, Palefsky JM, Tyring S, El Serag H. Screening HIV-infected individuals for anal cancer precursor lesions: a systematic review. Clin Infect Dis 2006;43:223-33. Review.
5. Chin-Hong PV, Palefsky JM. Natural history and clinical management of anal human papillomavirus disease in men and women infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2002;35:1127-34.
6. Daling JR, Madeleine MM, Johnson LG, et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer. Cancer 2004;101:270-80.
7. Palefsky JM. Anal squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus-positive men and women. Semin Oncol 2000;27:471-9.
8. Van der Snoek EM, Niesters HGM, Mulder PGH, Van Doornum GJJ, Osterhaus ADME, Van der Meijden WI. Human papillomavirus infection in men who have sex with men participating in a Dutch gay-cohort study. Sex Transm Dis 2003;30:639-44.
9. Van der Snoek EM, Niesters HGM, Van Doornum GJJ, et al. Acquisition and clearance of perianal human papillomavirus infection in relation to HIV-positivity in men who have sex with men in the Netherlands. Acta Derm Venereol 2005;85:437-43.
10. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N. Prevalence and risk factors for human papillomavirus infection of the anal canal in human immunodeficiency virus (HIV)-positive and HIV-negative homosexual men. J Infect Dis 1998;177:361-7.
11. Fox P, Stebbing J, Portsmouth S, Winston A, Frances N, Nelson M, Gazzard B, Bower M. Lack of response of anal intra-epithelial neoplasia to highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:279-80.
12. McIndoe WA, McLean MR, Jones RW, Mullins PR. The invasive potential of carcinoma in situ of the cervix. Obstet Gynecol 1984;64:451-8.
13. Scholefeld JH, Castle MT, Watson NF. Malignant transformation of high-grade anal intraepithelial neoplasia. Br J Surg 2005;92:1133-6.
14. Abramowitz L, Benabderrahmane D, Ravaud P, Walker F, Rioux C, Jestin C, Bouvet E, Soulé JC, Leport C, Duval X. Anal squamous intraepithelial lesions and condyloma in HIV-infected heterosexual men, homosexual men and women: prevalence and associated factors. AIDS 2007;21:1457-65.
15. Kreuter A, Brockmeyer NH, Hochdorfer B, Weissenborn SJ, Stücker M, Swoboda J, Altmeyer P, Pfister H, Wieland U. Clinical spectrum and virologic characteristics of anal intraepithelial neoplasia in HIV infection. J Am Acad Dermatol 2005;52:603-8.
16. Frisch M, Biggar RJ, Engels EA, Goedert JJ. Association of cancer with AIDS-related immunosuppression in adults. Aids-Cancer Match Registry Study Group. JAMA 2001;285:1736-45.
17. Delmas MC, Larsen C, van Benthem B, Hamers FF, Bergeron C, Poveda JD, Anzén B, van den Hoek A, Meier F, Peña JM, Savonius H, Sperandeo D, Suligoi B, Vernazza P, Brunet JB. Cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women: prevalence, incidence and regression. European Study Group on Natural History of HIV Infection in Women. AIDS 2000;14:1775-84.
18. Piketty C, Darragh TM, Heard I, et al. High prevalence of anal squamous intraepithelial lesions in HIV-positive men despite the use of highly active antiretroviral therapy. Sex Transm Dis 2004;31:96-9.
19. Minkoff H, Ahdieh L, Massad LS, et al. The effect of highly active antiretroviral therapy on cervical cytologic changes associated with oncogenic HPV among HIV-infected women. AIDS 2001;15:2157-64.
20. Lillo FB, Ferrari D, Veglia F, et al. Human papillomavirus infection and associated cervical disease in human immunodeficiency virus-infected women: effect of highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2001;184:547-51.
21. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on the natural history of anal squamous intra-epithelial lesions and anal human papillomavirus infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28:422-8.
22. Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Welton ML, Palefsky JM. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions in homosexual and bisexual HIV-positive men. JAMA 1999;281:1822-9.
23. Goldie SJ, Kuntz KM, Weinstein MC, Freedberg KA, Palefsky JM. Cost-effectiveness of screening for anal squamous intraepithelial lesions and anal cancer in human immunodeficiency virus-negative homosexual and bisexual men. Am J Med 2000;108:634-41.
24. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9.
25. Palefsky JM, Holly EA, Hogeboom CJ, Berry JM, Jay N, Darragh TM. Anal cytology as a screening tool for anal squamous intraepithelial lesions. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997;14:415-22.
26. Palefsky JM, Holly EA, Ralston ML, Jay N, Berry JM, Darragh TM. High incidence of anal high-grade squamous intra-epithelial lesions among HIV-positive and HIV-negative homosexual and bisexual men. AIDS 1998;12:495-503.
27. Clark MA, Hartley A, Ian Geh J. Cancer of the anal canal. Lancet Oncol 2004;5:149-57.
28. Scholefield JH. Anal intraepithelial neoplasia. Br J Surg 1999;86:1363-4.
29. Wieland U, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, Hochdorfer B, Stücker M, Swoboda J, Altmeyer P, Pfister H, Kreuter A. Imiquimod treatment of anal intraepithelial neoplasia in HIV-positive men. Arch Dermatol 2006;142:1438-44.
30. Webber J, Fromm D. Photodynamic therapy for carcinoma in situ of the anus. Arch Surg 2004;139:259-61.
31. Hamdan KA, Tait IS, Nadeau V, Padgett M, Carey F, Steele RJ. Treatment of grade III anal intraepithelial neoplasia with photodynamic therapy: report of a case. Dis Colon Rectum 2003;46:1555-9.
32. Wang KK. Photodynamic therapy of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc Clin N Am 2000;10:409-19.
33. Hillemanns P, Korell M, Schmitt-Sody M, et al. Photodynamic therapy in women with cervical intraepithelial neoplasia using topically applied 5-aminolevulinic acid. Int J Cancer 1999;81:34-8.
34. Hillemanns P, Untch M, Dannecker C, et al. Photodynamic therapy of vulvar intraepithelial neoplasia using 5-aminolevulinic acid. Int J Cancer 2000;639-53.
35. Palefsky JM. HPV infection in men. Dis Markers 2007;23:261-72. Review.
36. Buechner SA. Common skin disorders of the penis. BJU Int 2002;90:498-506. Review.
37. Von Krogh G, Horenblas S. The management and prevention of premalignant penile lesions. Scand J Urol Nephrol Suppl 2000;205:220-9.
38. Lucker GP, Speel EJ, Creytens DH, van Geest AJ, Peeters JH, Claessen SM, Vermeulen AH, Pauwels P, Meulemans EV. Differences in imiquimod treatment outcome in two patients with bowenoid papulosis containing either episomal or integrated human papillomavirus 16. J Invest Dermatol 2007;127(3):727-9.
39. Wigbels B, Luger T, Metze D. Imiquimod: a new treatment possibility in bowenoid papulosis? Hautarzt 2001;52:128-31. German.
40. Porter WM, Francis N, Hawkins D, Dinneen M, Bunker CB. Penile intraepithelial neoplasia: clinical spectrum and treatment of 35 cases. Br J Dermatol 2002;147:1159-65.
41. Yang CH, Lee JC, Chen CH, Hui CY, Hong HS, Kuo HW. Photodynamic therapy for bowenoid papulosis using a novel incoherent light-emitting diode device. Br J Dermatol 2003;149:1297-9.