Lennie van Hanegem - gynaecoloog i.o. Academisch Medisch Centrum Amsterdam, afdeling verloskunde
Kees Boer - perinatoloog Academisch Medisch Centrum Amsterdam, afdeling verloskunde

Hepatitis B kan vooral voor jonge kinderen ernstige gevolgen hebben. Een geïnfecteerde moeder kan tijdens de geboorte een hepatitis-B-infectie op haar kind overdragen. Sinds 1989 worden alle vrouwen in Nederland daarom tijdens de zwangerschap gescreend op dragerschap. Vaccinatie en immunisatie hebben ertoe geleid dat de kans op infectie bij de pasgeborene drastisch is verkleind. In dit artikel is de huidige kennis over deze problematiek beschreven.

Hepatitis-B-virus (HBV) is een hepadnavirus, een DNA-virus dat op de hepar, de lever, gericht is. Het virus bestaat uit een omhulsel, een enveloppe, en deels dubbelstrengs DNA. HBV komt in deze vorm alleen voor bij mensen, maar kan ook gorilla’s en chimpansees infecteren.

Pathogenese en symptomen van hepatitis B

Acute hepatitis B Bij een acute hepatitis-B-infectie ontstaan de symptomen binnen 1 tot 4 maanden na besmetting: vage klachten zoals moeheid, koorts, huiduitslag en gewrichtspijnen of meer specifieke symptomen zoals verminderde eetlust, geelzucht en pijn in de leverregio. De ziekteverschijnselen van hepatitis B berusten op de immuunreactie van het lichaam in een poging het virus op te ruimen en niet op een direct toxische invloed van het virus op de levercel. In het bloed wordt een acute HBV-infectie gekenmerkt door HBV oppervlakte antigeen (HBsAg) en HBcore-IgM antilichamen. De symptomen verdwijnen meestal binnen een periode van drie maanden en het virus wordt geklaard, waarna immuniteit tegen HBV ontstaat. In een zeldzaam geval verloopt de acute infectie ernstig en ontstaat een fulminante hepatitis, waarbij de lever dusdanig ernstig beschadigd is dat een levertransplantatie noodzakelijk is.

Chronische hepatitis Bij een klein aantal patiënten (ongeveer 5%), treedt geen immuunreactie op tegen HBV en ontstaat chronische hepatitis B. We noemen deze patiënten ‘chronische HBV-dragers’. Chronische hepatitis B ontstaat vaak als een patiënt op jonge leeftijd geïnfecteerd is geraakt. (90% in het geval van perinatale transmissie). Meestal verloopt een chronisch dragerschap symptoomloos, maar bij een klein deel van de patiënten kunnen perioden met tijdelijke verergering van de symptomen optreden. Chronisch HBV-dragerschap wordt gedefinieerd als ‘seropositiviteit voor HbsAg gedurende een periode van meer dan zes maanden’.

Chronische HBV-infectie bestaat uit vier verschillende fasen: de immuun-tolerante fase, de immuno-actieve fase, de inactieve fase en de actieve HBeAg-negatieve chronische hepatitis.
In de immuun-tolerante fase is in het bloed door een (vrijwel) afwezige immuunreactie een hoge hoeveelheid (load) virus (HBV-DNA) aanwezig en komen naast partikels met HBsAg ook partikels voor met HBeAg. HBeAg is een antigeen dat aanwezig is tijdens actieve replicatie van het HBV. De immuun-tolerante fase kan tussen de 10 en 30 jaar duren en deze patiënten blijven dus langdurig besmettelijk. In de immuno-actieve fase worden door activiteit van het immuunsysteem antistoffen tegen HBeAg gevormd en zijn na een tijd alleen nog HBsAg en een lagere hoeveelheid HBV-DNA in het bloed aantoonbaar. Dit noemen we de derde fase, de inactieve fase. Bij een aantal patiënten kan reactivatie van het virus optreden en is opnieuw een hoge virale load in het bloed aantoonbaar. Dit kan bijvoorbeeld voorkomen bij immuun-supressie; we noemen deze variant een actieve HBeAg-negatieve chronische hepatitis B. Ongeveer 10-20% van de chronische hepatitis-B-dragers ontwikkelt symptomen in andere organen dan de lever: nieren en bloedvaten. Tevens bestaat het risico op het ontwikkelen van levercirrhose of levercarcinoom; de gevolgen hiervan zorgen (indien de ziekte onbehandeld blijft) voor het overlijden van 30-35% van de chronische dragers tussen het twintigste en zestigste levensjaar. Dit risico lijkt te berusten op het HBV-DNA dat zich in de chromosomen van de hepatocyt heeft ingebouwd.

Ook zijn er bij uitzondering geïnfecteerde dragers bij wie het HBsAg negatief is (geneutraliseerd door anti-HBsAg antistoffen) maar bij wie het HBV-DNA nog wel aantoonbaar is. Dit zijn de occulte dragers die niet ontdekt worden bij een screening op HBsAg.

Horizontale transmissie van HBV De wijze van horizontale overdracht van HBV is vrijwel gelijk aan die van hiv. Overdracht vindt plaats door bloed(producten) en besmette lichaamsvloeistoffen (als soa’s door sperma, vaginaal vocht), door het delen van besmette naalden en via wondjes. De infectiekans bij een prikaccident met een besmette naald wordt geschat op 7-30%. De incubatietijd is meestal 2-3 maanden. Besmetting via bloedtransfusie in Nederland is sinds 1975 zeer zeldzaam vanwege donorscreening. Infecties treden anders dan bij HIV ook wel op in de familiesfeer (van vader op kind).¹
Indien HBV wordt opgelopen op volwassen leeftijd en een goede afweerrespons optreedt, vindt eigenlijk altijd klaring van het virus plaats en is langdurig dragerschap meer uitzondering dan regel. Alleen bij een gestoorde afweer of wanneer de infectie verticaal via de moeder of op zeer jeugdige leeftijd is opgelopen is zeer vaak sprake van chronisch dragerschap en tevens een hoge infectiositeit.

Verticale transmissie van HBV Waarschijnlijk is verticale transmissie van HBV de belangrijkste reden dat in sommige landen (bijvoorbeeld China) meer dan 90% van de bevolking hepatitis B heeft doorgemaakt. Ten eerste komt dit rechtstreeks doordat de moeder het kind perinataal infecteert en het kind dan meestal drager blijft en ten tweede omdat deze drager-kinderen andere niet- geïnfecteerde kinderen op zeer jeugdige leeftijd infecteren.² Omdat een perinatale infectie in de zwangerschap onbehandeld in een hoog percentage zal leiden tot langdurig dragerschap en ook bij zeer jeugdig geïnfecteerde kinderen dragerschap heel vaak voorkomt, zullen deze dragers hun kinderen op dezelfde wijze infecteren en is de cirkel rond. In die landen is het percentage HBV-dragers dan ook hoog, d.w.z. >8% (hoog-endemisch) in tegenstelling tot in de laag-endemische gebieden zoals ons land waar < 2% van de bevolking drager is en 4-15% ooit hepatitis B heeft doorgemaakt, veelal als adolescent of op volwassen leeftijd.

Intra-uteriene infectie Wanneer verticale transmissie precies optreedt is niet helemaal bekend. Het hangt voor een deel ook af van de hoeveelheid en de aard van het virus dat bij de moeder circuleert. Er is een aantal HBV-hoofdvarianten waartussen verschillen lijken te bestaan in het percentage kinderen dat intra-uterien wordt geïnfecteerd. Verder lijken genetische eigenschappen (HLA-type en polymorfismen) van de moeder een rol te spelen. Verreweg de belangrijkste factoren die geassocieerd zijn met een intra-uteriene infectie zijn de hoeveelheid circulerende virionen en mutaties in het HBV zelf. Intra-uteriene infectie met HBV lijkt zeldzaam

Transmissie bij de geboorte Indien de moeder HBsAg en HBeAg positief is dan is besmetting vrijwel 100%, getuige dragerschap bij ongeveer 90% van de kinderen.³ Indien de moeder alleen HBsAg positief is en dus antistoffen heeft aangemaakt tegen HBeAg is de besmettingsgraad lager en ontstaat chronisch dragerschap bij 25% van de kinderen.⁴ Perinatale besmetting hangt dus sterk samen met het al dan niet HBeAg positief zijn van de moeder en dus, zoals eerder uitgelegd, met de hoogte van de virale load van de moeder. Perinatale besmetting kan optreden door intra-uteriene infectie, bij de geboorte of post-partum. Het feit dat neonatale vaccinatie bij 95% van de kinderen zorgt voor bescherming suggereert dat de meeste infecties plaatsvinden rondom de geboorte. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat het verrichten van een primaire sectio foeto-maternale transmissie voorkomt.⁵

Transmissie bij borstvoeding De literatuur is niet eenduidig over de hoeveelheid infecties bij borstgevoede kinderen. In één studie wordt een verschil aangetoond in het percentage borstgevoede baby’s dat anti-HBs positief is in vergelijking met flesgevoede baby’s, duidend op een doorgemaakte HBV-infectie. In een andere studie wordt dit effect echter niet gezien. De verschillende studies laten wel zien dat een chronische infectie bij borstgevoede kinderen niet vaker voorkomt dan bij flesgevoede kinderen.^6,7 Borstvoeding is dan ook toegestaan mits de baby geïmmuniseerd wordt (zie onder).

Preventie van chronisch dragerschap bij het kind In Nederland worden alle zwangeren gescreend op dragerschap van HBV: bij alle zwangeren wordt rond de 12 weken zwangerschap HBsAg bepaald. Indien een zwangere HbsAg positief is, worden ook HBeAg, anti-HBe en anti-HBc bepaald. Tevens wordt een tweede monster afgenomen om de HBsAg-positiviteit te bevestigen. Hieronder wordt het vigerend beleid beschreven rondom preventie van chronisch dragerschap bij het kind na de geboorte. Een en ander staat ook samengevat in tabel 1.

Passieve immunisatie / actieve vaccinatie van de baby De meest effectieve behandeling om chronisch dragerschap door verticale transmissie van HBV effectief te voorkomen is het passief immuniseren van de baby na de geboorte en het starten van actieve vaccinatie.^3,8 Passieve immunisatie gebeurt direct na de geboorte (binnen 2 tot 48 uur), met hepatitis-B-immunoglobuline. Actieve immunisatie met hepatitis-B-vaccin wordt direct na de geboorte gestart (binnen 1 week) en wordt daarna enige malen herhaald. In Nederland gebeurt dit sinds 2008 bij de consultatiebezoeken van 2,3,4 en 11 maanden. Echter, ondanks de passieve/actieve immunisatie van de baby zal toch een beperkt aantal kinderen chronisch drager worden. In Nederland blijkt dat een klein probleem.
Om de immunisatie van pasgeborenen te evalueren wordt in Nederland elk kind 6 weken na de laatste vaccinatie geprikt op HBsAg- en anti-HBs. Recent werd beschreven dat slechts 0,7% van de kinderen ondanks immunisatie chronisch drager werd.⁹ Uit hoogendemische gebieden komen echter veel hogere cijfers: in gerandomiseerd onderzoek in Taiwan bleek 6% van de kinderen chronisch drager.3 Waarom kinderen ondanks immunisatie/vaccinatie toch dragers worden is niet geheel bekend. Mogelijk berust het op het simpele feit dat passieve immunisatie een heel belangrijk onderdeel is van de behandeling en dat deze tekort schiet bij een zeer hoge load. Een tweede mogelijkheid is dat bij een intra-uteriene infectie de passieve immunisatie te laat komt om nog werkzaam te kunnen zijn. Een belangrijk gegeven is dat hoe vroeger de infectie in het leven plaatsvindt, hoe vaker het immuunsysteem niet in staat is om een goede afweerrespons te ontwikkelen en het HBV te neutraliseren. Het kind blijft dan tolerant voor het virus.

Aanvullende methoden Vanwege de relatief lage effectiviteit van immunisatie of vaccinatie bij een hoge HBV-load is gezocht naar aanvullende behandelingen. In het algemeen worden deze toegepast bij HBeAg+ zwangeren of een (zeer) hoge virale load. Wat in China reeds op grote schaal wordt toegepast is het toedienen van anti-HBs. Er is in de Westerse literatuur echter slechts één goed artikel over verschenen, waarin deze behandeling niet effectief blijkt.¹⁰
Een andere mogelijkheid is het behandelen van zwangere draagsters van HBV met een antiviraal middel (lamivudine, binnen een voor hiv adequaat HAART-regime) vanaf 32 weken, hetgeen net als de behandeling met anti-HBs tot doel heeft de hoeveelheid virus te verlagen. Uit onderzoek lijkt een behandeling met lamivudine de HBV-transmissie bij moeders met een hoge virale load te verminderen.^11,12 Inmiddels wordt in de Nederlandse richtlijnen overwogen om deze behandeling toe te passen bij zwangeren met een HBV-DNA van 109/mL of meer.¹² Deze grens lijkt echter erg hoog gezien het onderzoek van Candotti e.a. uit Ghana, waar een hoge transmissiekans al werd gezien vanaf 104/mL.¹³ In de context van dit magazine is het goed er op te wijzen dat bij een gecombineerd hiv- en HBV-dragerschap lamivudine vervangen moet worden door dan wel aangevuld met een antiviraal middel dat tot minder HBV-resistentievorming aanleiding geeft. Tenofovir is dan het middel waar in de zwangerschap de meeste ervaring mee bestaat als onderdeel van HAART.


Tabel 1. Beleid in zwangerschap bij HbsAg+-vrouwen volgens de huidige landelijke richtlijnen

* hier wijkt het AMC-protocol af van de landelijke richtlijn; in het AMC wordt dit wel bepaald, gezien de soms hoge load bij HBeAg negativiteit
** een grens van 104/ml lijkt te prefereren.13

Literatuur

1. Komatsu H, Inui A, Sogo T, Hiejima E, Kudo N, Fujisawa T. Source of transmission in children with chronic hepatitis B infection after the implementation of a strategy for prevention in those at high risk. Hepatol Res. 2009 Jun;39(6):569-76. Epub 2009 Feb 24.
2. Leung N. Chronic hepatitis B in Asian women of childbearing age. Hepatol Int. 2009 Dec;3 Suppl 1:24-31. Epub 2009 Jul 9.
3. Candotti D, Danso K, Allain JP. Maternofetal transmission of hepatitis B virus genotype E in Ghana, west Africa. J Gen Virol. 2007 Oct;88(Pt 10):2686-95.
4. Beasley RP, Hwang LY, Lee GC, Lan CC, Roan CH, Huang FY, Chen CL. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immune globulin and hepatitis B vaccine. Lancet. 1983 Nov 12;2(8359):1099-102.
5. Beasley RP, Trepo C, Stevens CE, Szmuness W. The e antigen and vertical transmission of hepatitis B surface antigen. Am J Epidemiol. 1977 Feb;105(2):94-8.
6. Wang JS, Zhu QR, Wang XH. Breastfeeding does not pose any additional risk of immunoprophylaxis failure on infants of HBV carrier mothers. Int J Clin Pract. 2003 Mar;57(2):100-2.
7. Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, Meng HC. Evidence against breast-feeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B. Lancet. 1975 Oct 18;2(7938):740-1.
8. Reesink HW, Reerink-Brongers EE, Lafeber-Schut BJ, Kalshoven-Benschop J, Brummelhuis HG. Prevention of chronic HBsAg carrier state in infants of HBsAg-positive mothers by hepatitis B immunoglobulin. Lancet. 1979 Sep 1;2(8140):436-8.
9. Boot HJ, Hahné S, Cremer J, Wong A, Boland G, van Loon AM. Persistent and transient hepatitis B virus (HBV) infections in children born to HBV-infected mothers despite active and passive vaccination. J Viral Hepat. 2009 Dec 29.
10. Yuan J, Lin J, Xu A, Li H, Hu B, Chen J, Yao J, Dong H, Jiang M. Antepartum immunoprophylaxis of three doses of hepatitis B immunoglobulin is not effective: a single-centre randomized study. J Viral Hepat. 2006 Sep;13(9):597-604.
11. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang ZQ, Li XM, Zhang SL, Qiao FY, Campbell F, Chang CN, Gardner S, Atkins M. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Viral Hepat. 2009 Feb;16(2):94-103. Epub 2008 Oct 8.
12. Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus--a systematic review. Virol J. 2008 Aug 28;5:100.
13. Zonneveld M van, Nunen AB van AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Viral Hepat. 2003 Jul;10(4):294-7.
14. Boland GJ, Veldhuijzen IK, Janssen HL, van der Eijk AA, Wouters MG, Boot HJ. [Management and treatment of pregnant women with hepatitis B] [Article in Dutch] Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A905.