De stand van zaken

G.G. Kenter, Gynaecoloog, Afd. Gynaecologie, Leids Universitair Medisch Centrum
S.H. van de Burg, Immunohematoloog, Afd. Immunohematologie en Bloedstransfusie, Leids Universitair Medisch Centrum

Eind 2004 verscheen in de Lancet een artikel over de resultaten van een gerandomiseerde studie naar de effectiviteit van een preventief vaccin tegen baarmoederhalskanker.¹ In dit overzicht wordt de stand van zaken met betrekking tot dit onderzoeksgebied toegelicht.

Uit epidemiologische studies is gebleken, dat 60% van de jonge vrouwen die seksueel actief worden, een infectie oplopen met een of meer typen humaan papillomavirus (HPV). Bij de meeste vrouwen wordt deze infectie opgeruimd door het immuunsysteem. Bij enkelen echter kan de infectie persisteren en dit verhoogt de kans op het ontwikkelen van een, in ernst variërende, afwijking aan de baarmoedermond aanzienlijk.^2,3 De minder ernstige afwijkingen kunnen ‘spontaan’ verdwijnen. Uit onderzoek blijkt dat de klaring van een HPV-infectie en daarmee het verdwijnen van HPV-gerelateerde afwijkingen geassocieerd is met een tegen dit virus gerichte cellulaire afweer-reactie.^4-7 Meer dan de helft van de ernstige premaligne cervicale aandoeningen ontwikkelt zich tot een carcinoom.⁸ In 65% van de carcinomen treft men het HPV-type 16 aan en in 20% een HPV-type 18.⁹ Bij deze groep patiënten faalt het immuunsysteem in het op gang brengen van een beschermende afweerreactie.⁶

Immunoprofylaxe: stand van zaken
Wereldwijd wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een preventief vaccin waarbij wordt gestreefd naar het stimuleren van de B-lymfocyten, die antilichamen produceren. De taak van deze antilichamen is om het
virus te neutraliseren, voordat ze het cervicale epitheel kunnen infecteren en zodoende een infectie voorkomen.
In bovengenoemde studie werd een vaccin getest bestaande uit zogenaamde virusachtige deeltjes,’viruslike particles’ (VLP) van HPV-type 16 en 18. Het vaccin werd toegediend aan 540 gezonde vrouwen tussen 15 en 25 jaar, terwijl 541 vrouwen een placebo kregen. Doel van de studie was om de veiligheid van het vaccin evenals de effec-tiviteit te meten. Het vaccin werd drie maal toegediend en er werden geen bijwerkingen beschreven.Vrouwen die het vaccin kregen toegediend vertoonden significant minder vaak een incidentele infectie met HPV16 of HPV18, minder vaak een persisterende infectie en bovendien kwamen in de follow-up periode minder vaak premaligne afwijkingen aan de cervix voor. Dit effect werd getest tot 18 maanden na vaccinatie. De resultaten van deze studie, en vooral de bescherming tegen cellulaire afwijkingen, zijn uiterst bemoedigend en te vergelijken met andere studies, waarbij soortgelijke vaccins werden getest.^10,11

Ondanks deze grote vooruitgang moet men toch nog voorzichtig blijven met het invoeren van deze vaccins in bijvoorbeeld nationale vaccinatieprogramma’s. Ten eerste is het nog niet bewezen dat dit type vaccins echt tegen kanker beschermt en het zal nog vele tientallen jaren duren voordat men dit kan vaststellen. Uit meerdere langdurige follow-up studies blijkt dat 6 tot 13% van de HPV-infecties leidt tot een premaligne afwijking.¹² Bescherming tegen deze premaligne afwijkingen zou mogelijkerwijs een beter secundair eindpunt kunnen vormen. Daarnaast staan er nog enkele andere vragen open die betrekking hebben op de effectiviteit van het vaccin en de uiteindelijke impact hiervan.
Alleen wanneer het grootste deel van de doelgroep, voordat besmetting met het virus plaatsvindt, gevaccineerd wordt zal een preventief vaccin optimaal werken in het op populatieniveau verlagen van het aantal infecties en kanker. Dit houdt in dat de implementatie van het vaccin moet garanderen dat een groot deel van de adolescenten wordt gevaccineerd voordat zij seksueel actief worden, dus waarschijnlijk voor het 12de levensjaar. De bovengenoemde eind 2004 gepubliceerde studie laat zien dat 152 (14%) van alle deelnemende jonge vrouwen besmet zijn met HPV16 of HPV18 voordat het vaccinatieprotocol is afgerond. Daarnaast maken 86 (8%) van alle personen het vaccinatieschema niet af. Deze gegevens laten zien dat een effectieve implementatie in ieder geval niet gemakkelijk zal zijn.
Uit de drie genoemde studies blijkt dat bescherming in ieder geval samengaat met de aanwezigheid van veel in het bloed aanwezige virusneutraliserende antilichamen. De vraag is hoe lang een dergelijke bescherming blijft bestaan. Het niveau van de in het bloed aanwezige antilichamen neemt snel af na het stoppen van de vaccinatie. Het zal belangrijk zijn om vast te stellen hoe hoog dit antilichaamniveau moet zijn voor het bereiken van optimale bescherming, en wanneer en hoe vaak herhalingsvaccinaties nodig zijn om dit niveau te handhaven over de lange periode waarover bescherming nodig is.
Tevens beperkt een HPV-infectie zich niet alleen tot vrouwen, ook veel mannen blijken een subklinische HPV-infectie te hebben en kunnen dus als virusreservoir fungeren.¹³ De vraag of mannen ook gevaccineerd moeten worden is nog onvoldoende uitgewerkt.

Als laatste blijkt dat het vaccin niet iedereen kan beschermen tegen HPV16 en HPV18. Ook treden er infecties op met andere typen HPV die kanker kunnen veroorzaken en waarvan niet duidelijk is of zij in de afwezigheid van HPV16 of 18 een groter gevaar zullen gaan vormen.
Teneinde deze vragen op te lossen zijn lange-termijnstudies noodzakelijk en het is te hopen dat deze worden uitgevoerd voordat op grote schaal tot vaccinatie zal worden overgegaan.

Therapeutische vaccins
Voor de categorie vrouwen die reeds met HPV is geïnfecteerd, of geïnfecteerd raakt ondanks preventieve vaccinatie, zal de toepassing van een therapeutisch vaccin mogelijk van nut zijn. Het doel van een therapeutische strategie is om de cellulaire immuniteit te stimuleren en herkenning van de met het virus geïnfecteerde cel door het immuunsysteem te bevorderen. Dit zou maligne celveranderingen kunnen voorkomen. Bovendien zouden reeds kwaadaardig veranderde cellen door zo’n immuunreactie kunnen worden opgeruimd. Voor dit doel zijn thans meerdere typen vaccins ontwikkeld, waarmee klinische studies worden verricht. De vaccins richten zich op twee door HPV gecodeerde eiwitten E6 en E7, die in elke kankercel aanwezig zijn.
In het verleden zijn er enkele studies uitgevoerd waarin een recombinant koepokkenvirus gebruikt werd. Dit recombinant virus produceerde een onschuldige variant van de twee E6 en E7 eiwitten van HPV16 en HPV18. Bij een aantal patiënten met premaligne afwijkingen en bij patiënten met baarmoederhalskanker resulteerde dit in cellulaire reactie tegen E6 en/of E7.^14-17 Hierbij werden geen grote successen geboekt, maar bij een klein deel van deze patiënten, vooral bij de premaligne afwijkingen, werd een klinische response waargenomen.
De meest recente studie is gepubliceerd door Frazer et al., waarbij de twee eiwitten E6 en E7 tezamen met een adjuvans als vaccin werden ingespoten bij vrouwen met een CIN-laesie.¹⁸ Vaccinatie resulteerde in zowel een humorale als een cellulaire respons. Bij sommige patiënten ging deze afweerreactie gepaard met de verdwijning van HPV in de laesie.

In het Leids Universitair Medisch Centrum is een ander vaccinconcept ontwikkeld. Vaccinatie vindt hierbij plaats met een cocktail van lange HPV16 E6 en E7 peptiden. In diermodellen bleek dat dit vaccin een zeer krachtige afweerreactie opriep, waardoor het mogelijk was om papillomavirusinfecties te controleren en te klaren¹⁹ alsmede bestaande HPV16-positieve kankergezwellen te vernietigen.²⁰ Dit wijst op een profylactische en therapeutische werking van dit peptide vaccin.
Inmiddels is een fase I trial uitgevoerd bij uitbehandelde patiënten met baarmoederhalskanker. Hieruit bleek niet alleen dat het vaccin veilig was maar ook dat bij alle patiënten, die vooraf geen HPV-specifieke T-celreactie toonden, na vaccinatie een sterke respons kon worden opgewekt. Op dit moment wordt een fase II trial uitgevoerd bij patiënten met een laag stadium cervixcarcinoom en bij patiënten met een door HPV16 veroorzaakte afwijking aan de vulva (VIN III). De resultaten van deze studie worden in de loop van volgend jaar verwacht.
Voorlopig zijn bijna alle studies met een HPV16- of HPV16/18-vaccin uitgevoerd. Wanneer dit type vaccins bewezen werkzaam is zullen ook vaccins tegen andere typen HPV moeten worden ontwikkeld.

Conclusie
In de westerse wereld is baarmoederhalskanker een relatief zeldzame ziekte. Enerzijds doordat het afweersysteem in de meeste gevallen HPV-infecties uiteindelijk klaart. Anderzijds door de aanwezigheid van landelijke screeningsprogramma’s en uitstekende medische zorg. In ontwikkelingslanden echter is baarmoederhalskanker de belangrijkste doodsoorzaak door kanker voor vrouwen.
Omdat vrouwen op jonge leeftijd besmet raken zal het tientallen jaren duren voordat het aantal kankergevallen door preventieve vaccinatie meetbaar afneemt. Vooral voor de ontwikkelingslanden is het dus wenselijk dat een vaccin een preventieve en therapeutische werking heeft. De huidige studies tonen aan dat preventieve vaccins het aantal persisterende HPV-infecties, alsook het aantal cellulaire afwijkingen aan de cervix verminderen. Een aantal vragen met betrekking tot de effectiviteit, implementatie en het beschermende effect van deze vaccins op de lange termijn moet nog beantwoord worden. Niettemin lijkt een vaccin gericht op het voorkomen van infecties met kanker veroorzakende typen HPV in de toekomst te verwachten. Therapeutische vaccins blijken veilig en immunogeen te zijn. De klinische effectiviteit van deze vaccins moet nog worden aangetoond.

Referenties

1. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. GlaxoSmithKline HPV Vaccine Study Group. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004 Nov 13;364(9447):1757-6.
2. Carter JJ, Koutsky LA, Wipf GC, et al.. The natural history of human papillomavirus type 16 capsid antibodies among a cohort of university women. J Infect Dis. 1996 Nov;174(5):927-36.
3. Duin M van, Snijders P, Schrijnemakers, et al. Human Papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance. Int J Cancer: 98, 590-5.
4. Palefsky JM, Holly EA. Immunosuppression and co-infection with HIV. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003 (31):41-6.
5. Burg SH van der, Ressing ME, Kwappenberg KM, et al. Natural T-helper immunity against human papillomavirus type 16 (HPV16) E7-derived peptide epitopes in patients with HPV16-positive cervical lesions: identification of 3 human leukocyte antigen class II- restricted epitopes. Int.J.Cancer 2001; 91:612-8.
6. Jong A de, van Poelgeest MI, van der Hulst JM, et al. Human papillomavirus type 16-positive cervical cancer is associated with impaired CD4+ T-cell immunity against early antigens E2 and E6. Cancer Res 2004 Aug 1;64(15):5449-55.
7. Welters MJ, Jong A de, Eeden S van den, et al. Frequent display of human papillomavirus type 16 E6-specific memory t-Helper cells in the healthy population as witness of previous viral encounter. Cancer Res 2003; 63: 636-41.
8. Kataja V, Syrjanen K, Mantyjarvi R, et al. Prospective follow-up of cervical HPV infections: life table analysis of histpathological, cytological and colposcip data. Eur J Epidem 1989; 5:1-7.
9. Baseman JG, Koutsky LA. The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 2005 Mar;32 Suppl:16-24.
10. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51.
11. Villa LL, Costa RIR, Petta CA, et al., Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncology 2005 April 7, Online.
12. Syrjanen KJ. Spontaneous evolution of intraepithelial lesions according to the grade and type of the implicated human papillomavirus (HPV). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996 Mar;65(1):45-53.
13. Bleeker MC, Hogewoning CJ, Brule AJ van den, et al. Penile lesions and human papillomavirus in male sexual partners of women with cervical intraepithelial neoplasia.. J Am Acad Dermatol. 2002 Sep;47(3):351-7.
14. Baldwin PJ, van der Burg SH, Boswell C, et al. Vaccinia-expressed HPV16 and 18 E6 and E7 as a therapeutic vaccination for vulval and vaginal intraepithelial neoplasia. Clin. Cancer Res 2003, 9: 5205-13.
15. Smyth LJC, Van Poelgeest MIE, Davidson EJ et al. Immunological responses in women with HPV 16 associated lower genital intraepithelial neoplasia (LGIN) induced by heterologous prime-boost HPV 16 oncogene vaccination. Clin Cancer Res. 2004 10(9):2954-61.
16. Adams M, Borysiewicz L, Fiander A, et al. Clinical studies of human papilloma vaccines in pre-invasive and invasive cancer. Vaccine 2001; 19:2549-56.
17. Kaufmann AM, Stern PL, Rankin EM, et al. Safety and immunogenicity of TA-HPV, a recombinant vaccinia virus expressing modified human papillomavirus (HPV)-16 and HPV-18 E6 and E7 genes, in women with progressive cervical cancer. Clin Cancer Res. 2002 Dec;8(12):3676-85.
18. Frazer IH, Quinn M, Nicklin JL, et al. Phase 1 study of HPV16-specific immunotherapy with E6E7 fusion protein and ISCOMATRIX adjuvant in women with cervical intraepithelial neoplasia. Vaccine 2004 Nov 25;23(2):172-81.
19. Vambutas A, DeVoti J, Nouri M, et al. Therapeutic vaccination with papillomavirus E6 and E7 long peptides result in the control of both established virus-induced lesions and latently infected sites in a pre-clinical CRPV model. Vaccine 2005, in press.
20. Zwaveling S, Ferreira Mota SC, Nouta J, et al. Established HPV16-expressing tumors are effectively eradicated following vaccination with long peptides. J. Immunol 2002 169(1):350-8.).