Sam Gobin, Beleidsmedewerker wetenschappelijk onderzoek Soa Aids Nederland

Een van de meest opvallende kenmerken van een hiv-infectie is het verdwijnen van CD4- cellen. Het verdwijnen van deze immuuncellen heeft directe gevolgen voor de afweer tegen infecties.¹ Het is lang een punt van controverse geweest hoe hiv het aantal CD4- cellen zo drastisch doet afnemen. Om dit te weten te komen is veel onderzoek gedaan naar het bloed en indirect de thymus. Nu blijkt bovendien dat de meest dramatische effecten van een hiv-infectie elders plaatsvinden: in de lymfeklieren rond de darmen. Omdat dit vroeg na infectie gebeurt, werpt dit een nieuw licht op de voordelen van een snelle start van medicatie.

Celdynamiek in bloed en thymus
Wat er allemaal gebeurt tijdens een hiv-infectie is het eerst bestudeerd in de meest toegankelijke plaats van het lichaam: het bloed. Na een hiv-infectie neemt men daar een sterke toename van virusdeeltjes waar, gevolgd door een sterke daling van CD4-cellen. Daarna daalt het aantal virusdeeltjes in het bloed en volgt een periode van relatieve stabiliteit. Uiteindelijk neemt langzaam het aantal virusdeeltjes weer toe en daalt het aantal CD4-cellen. Dit gaat gepaard met een toenemend aantal opportunistische infecties die kenmerkend zijn voor aids.¹ Hiv zou de directe oorzaak zijn van sterfte van CD4-cellen.

Ravage in de darmen
Men zat nog steeds met de vraag waarom er maar weinig hiv-geïnfecteerde cellen in het bloed worden gevonden. Bovendien besefte men dat in bloed maar enkele procenten van alle immuuncellen voorkomen. Onderzoek naar CD4-cellen in andere organen is relatief onderbelicht geweest. Hoewel dit onderzoek bij de mens zeer moeilijk is uit te voeren, is het toch zeer belangrijk. Immers, de meeste CD4-cellen houden zich op in lymforganen zoals de thymus, de milt en lymfeklieren verspreid over het lichaam. Met name rond de darmen komen zeer veel lymfeklieren voor. Deze lymfeklieren in de slijmvliezen van de darmen bevatten een groot deel van de CD4- en CD8-cellen in het lichaam. Hier, en niet in bloed en thymus, komen veel geactiveerde CD4-cellen voor die klaar zijn voor actie. Ze dragen bovendien naast CD4 volop de co-receptor CCR5 en zijn dus zeer kwetsbaar voor hiv-infectie.

Onderzoek bij apen heeft nu aangetoond dat siv (de apenvariant van hiv) zeer snel na infectie in de lymfeklieren van de darmen een ware ravage aanricht.^2-5 Tijdens deze primaire infectie is de vermenigvuldiging van het virus in CD4-cellen zo hoog dat ze barsten. Binnen korte tijd is 80% van deze geactiveerde CD4-cellen in de darmen uitgeroeid; dit terwijl er in het bloed nauwelijks iets merkbaar is. Beperkt onderzoek bij mensen laat vergelijkbare resultaten zien na hiv-infectie. Ook hier worden kort na infectie sterk verlaagde aantallen CD4-cellen in de lymfeklieren rond de darm gevonden en niet in andere lymfeklieren of in bloed. Bovendien gaf endoscopie te zien dat het darmweefsel, dat normaal zo rijk gelardeerd is met lymfeklieren, na infectie vrijwel ‘leeg’ is.

In het stadium van chronische hiv-infectie dat hierop volgt, wordt sterk voor compensatie aanspraak gemaakt op aanvulling van CD4-cellen vanuit de thymus.^2-5 Door chronische activering en een verlaagde celproductie in de thymus wordt geleidelijk aan deze bron van nieuwe cellen uitgeput.⁶ In dit stadium zijn ook de effecten in het bloed te zien.

Consequenties voor behandeling
Deze nieuwe inzichten geven een totaal ander beeld van het ziekteverloop van hiv-infectie en nodigen uit tot allerlei heroverwegingen ten aanzien van de huidige antivirale therapie.^7,8 De studie laat zien dat tijdens chronische infectie antivirale therapie wel een positief effect heeft op bloedwaarden, maar dat geen sprake is van enig herstel in het darmcompartiment. Dit suggereert dat bloedbepalingen geen compleet beeld geven van hoe het immuunsysteem er eigenlijk voor staat en de activiteiten van het virus elders in het lichaam. Maar routinebepalingen in de darm door middel van biopten zijn praktisch onmogelijk.
De start van hiv-medicatie wordt nu zo lang mogelijk uitgesteld met het oog op de bijwerkingen en de levenslange therapietrouw die deze vraagt. Maar uit deze nieuwe inzichten blijkt het belang van een zo vroeg mogelijke start van hiv-therapie om antivirale therapie nog effectiever te maken. Daarvoor is het ook nodig om een test te ontwikkelen die veel eerder na mogelijke infectie de aanwezigheid van virus kan aantonen.

Referenties

1. Simon V, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: implications for therapy. Nat Rev Microbiol. 2003;1:181-90.
2. Brenchley JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004;200:749-59.
3. Mehandru S, et al. Primary HIV-1 infection is associated with preferential depletion of CD4+ T lymphocytes from effector sites in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004;200:761-70.
4. Mattapallil JJ, et al. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection. Nature. 2005 Mar 27; [Epub ahead of print]
5. Li Q, et al. Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells. Nature. 2005 Mar 27; [Epub ahead of print]
6. Dion ML, et al. HIV infection rapidly induces and maintains a substantial suppression of thymocyte proliferation. Immunity. 2004;21:757-68.
7. Smith DE, et al. Is antiretroviral treatment of primary HIV infection clinically justified on the basis of current evidence? AIDS. 2004;18:709-18.
8. Strain MC, et al. Effect of Treatment, during Primary Infection, on Establishment and Clearance of Cellular Reservoirs of HIV-1. J Infect Dis. 2005;191:1410-8.