Sam Gobin, beleidsmedewerker Wetenschappelijk Onderzoek Soa Aids Nederland

In de afgelopen jaren is ontdekt dat speciale celeiwitten de vermenigvuldiging van retrovirussen verhinderen. Bij apen kunnen deze antivirale eiwitten een hiv-infectie afwenden. Maar bij mensen worden deze eiwitten gesaboteerd. Als men een manier vindt om deze blokkades op te heffen, dan kan deze verdediging van antivirale eiwitten weer een hiv-infectie stoppen.

Afweer tegen hiv
Het lichaam heeft een aantal afweermechanismen tegen virussen.
Het immuunsysteem heeft cellen en antilichamen die virussen en geïnfecteerde cellen kunnen herkennen en uitschakelen. Na infectie worden antilichamen aangemaakt en immuuncellen actief die het virus onschadelijk maken, nog voordat blijvende schade is aangericht. Dit neemt enige tijd in beslag, maar voor veel virusinfecties is dit afdoende. Bij een hiv-infectie is deze afweer niet sterk en snel genoeg. Dit heeft te maken met het feit dat het contactpunt tussen virus en cel afgeschermd en daardoor moeilijk bereikbaar is. Bovendien infecteert hiv juist de immuuncellen die cruciaal zijn bij het reguleren en op gang brengen van een afweerreactie.

Een geheel andere verdediging wordt gevormd door recent ontdekte moleculen die virussen remmen of blokkeren. Deze celeiwitten vormen de frontlinie van de verdediging, omdat ze altijd aanwezig en direct actief zijn.
De antivirale eiwitten blokkeren hiv en andere
retrovirussen in verschillende stadia van infectie en vermenigvuldiging.

Trim5α stopt het paard van Troje
Eén van de eerste stappen in het naar binnengaan van hiv in de cel is het versmelten van de buitenmantel van het virus met dat van de cel. Daarna komt de inhoud van het virus in de cel. De inhoud is weinig meer dan een pakketje van genetisch materiaal (RNA) en enkele eiwitten, omgeven door een binnenmantel. Het weghalen van deze mantel maakt het mogelijk dat het genetische materiaal van het virus zich in dat van de cel nestelt.

Recent is het antivirale eiwit TRIM5α ontdekt, dat de stap van ontmanteling blokkeert.
Bij apen beschermt TRIM5α goed tegen hiv-infectie, terwijl bij de mens TRIM5α nauwelijks beschermt, want in mensencellen kan hiv zich ontdoen van zijn mantel en komt het genetisch materiaal toch vrij. Dat komt vermoedelijk
doordat een ander celeiwit, het cyclofiline A,
de binnenmantel van hiv vrij houdt van TRIM5α, zodat de ontmanteling door kan gaan. Men zoekt momenteel naar moleculen die deze functie van cyclofiline A kunnen remmen.

Apobec3g blokkeert innesteling virale genen
Een volgende stap in een hiv-infectie is het omzetten van RNA naar DNA, zodat het in het DNA van de cel kan integreren. APOBEC3G is een celeiwit dat mutaties kan aanbrengen in het viraal DNA en deze veranderingen zorgen voor snelle afbraak. Daarmee wordt een belangrijke onomkeerbare stap verhinderd, namelijk het integreren van hiv-DNA in het genetische materiaal van de cel.

Helaas heeft hiv een eiwit, Vif, dat deze mutaties weer kan herstellen. Daardoor kan het viraal DNA integreren en kunnen de verdere stappen in virusproductie gewoon doorgang vinden. Bovendien kan Vif zich aan APOBEC3G binden, het inactief houden en laten afbreken.

Rustende cd4-cellen beschermd
Een groot deel van de CD4-cellen is normaal niet actief en blijkt ook niet geïnfecteerd te worden door hiv. Dit kan nu verklaard worden door de specifieke werking van APOBEC3G. In rustende cellen is dit eiwit in een vorm aanwezig die ongevoelig is voor Vif en daardoor vrij is om hiv te blokkeren. Bij activering en deling van CD4-cellen gaat APOBEC3G in een groter eiwitcomplex zitten en wordt inactief. Vermoedelijk wordt APOBEC3G dan inactief gehouden ter bescherming van het DNA dat dupliceert bij celdeling. In deze vorm is APOBEC3G ook gevoelig voor de werking van Vif. Dit maakt geactiveerde cellen ontvankelijk voor hiv-infectie.

Mogelijkheden voor therapie
Met de ontdekking van deze antivirale eiwitten is gebleken dat CD4-cellen niet machteloos staan bij de verdediging tegen hiv. Dit opent geheel nieuwe mogelijkheden om therapieën te ontwikkelen. Er kan gezocht worden naar moleculen die de werking van TRIM5α bij de mens net zo effectief maakt als het bij apen is. Ook kunnen er medicijnen worden ontwikkeld die de activiteit van APOBEC3G versterken of de afbraak door Vif voorkomen. Er zou zelfs een vaccin ontwikkeld kunnen worden dat specifiek Vif neutraliseert. Dit zouden fundamenteel nieuwe manieren zijn om hiv-infectie en virusvermenigvuldiging in de kiem te smoren.

Referenties

• Goff SP. Retrovirus restriction factors. Mol Cell 2004; 16:849-59.
• Bieniasz PD. Intrinsic immunity: a front-line defense against viral attack. Nat Immunol. 2004; 5:1109-15.
• Chiu YL, et al. Cellular APOBEC3G restricts HIV-1 infection in resting CD4+ T cells. Nature 2005; 435:108-14.