Nicole H.T.M. Dukers, Senior Epidemioloog, Afd. Onderzoek, Cluster Infectieziekten, GGD Amsterdam
Maria Prins, Hoofd Afd. Onderzoek, GGD Amsterdam
Hanneke Schuitemaker, Coördinator Amsterdamse Cohortstudies, Sanquin Research en Landsteiner Laboratorium van het AMC, Univ. van Amsterdam

Twintig jaar Amsterdamse cohortstudie heeft een schat aan kennis opgeleverd van verscheidene aspecten van hiv-infectie en heeft zo bijgedragen aan de hiv-bestrijding in Nederland. Dit artikel geeft een historisch overzicht van de ontwikkelingen binnen de cohort en belicht enkele belangrijke onderzoeksbevindingen. Meer dan 2.100 homoseksuele mannen hebben ooit deelgenomen aan de cohort, van wie er 650 momenteel worden gevolgd. Vanaf 1 januari 2006 is deelname weer geopend voor hiv-negatieve en recent met hiv geïnfecteerde mannen boven de 16 jaar.

Opzet
De Amsterdamse cohortstudie onder homoseksuele mannen is in oktober 1984 van start gegaan, vlak nadat de eerste gevallen van aids in Nederland waren gediagnosticeerd. In de cohort worden homoseksuele mannen langere tijd gevolgd, waardoor bijvoorbeeld veranderingen in gedrag en de relatie met het oplopen van infecties, zoals met hiv, kan worden bestudeerd en waardoor klinische studies naar de effecten van therapie mogelijk zijn. Schattingen geven aan dat ongeveer 9% van de mannen in Amsterdam homoseksueel is en veel deelnemers waren te vinden door middel van advertenties in homomedia en via mondelinge reclame.¹ Bovendien waren door voorgaande hepatitis-B-studies al relaties gelegd met de homogemeenschap.^2,3

Samenstelling onderzoeksgroep
Er vindt nog steeds rekrutering plaats; de criteria voor deelname zijn in de loop van de jaren wel veranderd. Tot 1985 konden hiv-negatieve en asymptomatische hiv-positieve mannen deelnemen als zij tussen de 18 en 65 jaar oud waren en tenminste twee seksuele partners hadden gehad in de afgelopen 6 maanden.⁴ Van de 750 mannen bleek 31% hiv-seropositief. Tussen 1985 en begin 1988 konden alleen hiv-negatieve mannen toetreden. Toen vanaf begin 1988 een aantal therapieonderzoeken startte konden hiv-positieve mannen weer meedoen. Langzaam maar zeker steeg de gemiddelde leeftijd van de deelnemers in de cohort en daarom werd in juni 1995 een speciale rekruteringscampagne gestart voor mannen die jonger waren dan 30 jaar: het zogenaamde ‘Jongeren-cohort’. Deze mannen werden (en worden nog steeds) geworven door jongeren die zelf ook aan de studie deelnemen. Vanaf februari 1996 tot vorig jaar werden de ‘oudere’ hiv-negatieve mannen niet meer gevolgd en in februari 1999 is de follow-up van hiv-positieve mannen overgenomen door een hiv-behandelkliniek in Amsterdam. Sinds oktober 2003 worden hiv-positieve mannen uit de jongerencohort wel weer gevolgd in samenwerking met een hiv-behandelcentrum.
de constanten en wisselingen binnen de groep Sinds de start van de cohortstudie in 1984 tot begin 2005 hebben in totaal meer dan 2.100 mannen meegedaan, van wie er momenteel nog 650 worden gevolgd. De helft van de deelnemers is meer dan 16 keer teruggekomen voor een vervolgbezoek en in totaal hebben zij de GGD meer dan 41.500 keer bezocht. Omstreeks 300 mannen zijn overleden, andere deelnemers is gevraagd om de studie te verlaten (zie hiernaast) of zijn op eigen verzoek gestopt. Dit laatste percentage is jaarlijks minder dan 10, waaruit blijkt dat de mannen steeds gemotiveerd bleven om twee of vier keer per jaar mee te doen, bloed te laten afnemen voor immunologisch en virologisch onderzoek, uitgebreide gedragsvragenlijsten in te vullen en een lichamelijke anamnese te ondergaan.
In de loop der jaren is een goede relatie opgebouwd met de deelnemers. In de vroege jaren negentig hebben we een vergelijkende studie uitgevoerd tussen het seksuele gedrag van deelnemers aan de cohort en een wille-keurige steekproef van homoseksuele mannen woonachtig in Amsterdam.
De laatstgenoemde groep bleek iets minder seksueel actief te zijn; van de cohortdeelnemers rapporteerde bijvoorbeeld 62% meer dan 100 partners gehad te hebben gedurende hun leven terwijl dit in willekeurige steekproef 30% was.¹

Multidisciplinaire samenwerking
Twintig jaar na de eerste aidsdiagnoses is er grote vooruitgang geboekt in het bestrijden van hiv in Nederland. De Amsterdamse cohortstudie heeft bijgedragen aan onze kennis van verscheidene aspecten van hiv-infectie. De multidisciplinaire samenwerking tussen de GGD (epidemiologie en datamanagement), AMC (virologie en klinische studies), Sanquin (immunologie en virologie), WKZ-UMCU (immunologie, sinds 2005), Stichting HIV Monitoring en Universiteit Utrecht (psychologie) heeft geleid tot een grote variëteit aan onderzoeken. Deze onderzoekspartners werken tevens samen in een tweede cohortstudie onder druggebruikers, gestart in 1985 met een vergelijkbare opzet. Onderzoeksresultaten van beide cohorten zijn beschreven in meer dan 500 wetenschappelijke publicaties en meer dan 50 proefschriften tot nu toe.^5-7
De figuren 1 en 2 laten een overzicht zien van gemeten trends in risicogedrag en de incidentie van soa en hiv in de cohort. Verder zijn in een tabel die absoluut onvolledig is, maar wel zeer illustratief wat betreft de epidemiologische ontwikkelingen, voor elk jaar van de cohortstudie onder homoseksuele mannen enkele belangrijke bevindingen weergegeven.

Onderzoeksdoelen
Sinds de start van de cohort waren de hoofddoelen het bestuderen van de prevalentie (het aantal geïnfecteerden in een bepaalde tijdsperiode) en incidentie (het aantal nieuwe infecties in een bepaalde tijdsperiode) van hiv, risicofactoren voor hiv-infectie en aids, het natuurlijke beloop, het uitvoeren van interventiestudies en evalueren van preventieprogramma’s. Later is hier het bestuderen van de epidemiologie en het ziektebeloop van andere bloed- en seksueel overdraagbare infecties aan toegevoegd, zoals die van het humane herpesvirus 8, herpes-simplexvirus, hepatitis-B en -C.

Deelname aan andere onderzoeken
De cohortstudiegroep werkt samen met verscheidene onderzoeksgroepen in Nederland en andere landen. Door deelname aan een aantal internationale multicenter-studies
zijn in een grote groep bevindingen bevestigd die eerder in de kleinere cohortstudie zijn gevonden, zoals bijvoorbeeld het gunstige effect op hiv-ziektebeloop van zeldzame genetische factoren zoals deletie in het CCR5 gen.⁸

Komst van combinatietherapie
Met de komst van de effectieve anti-hiv-combinatietherapieën (HAART) in 1996 is vooral onderzoek verricht naar de biologische effecten van therapie op het ziektebeloop en de sterfte. De enorme inzet en bereidheid van de omstreeks 700 mannen, die ofwel hiv-positief aan de studie gingen deelnemen of gedurende de studie zijn geïnfecteerd, heeft ertoe bijgedragen dat uitvoerige kennis hierover is opgedaan.
Met de komst van de combinatietherapie is niet alleen het ziektebeloop gunstig beïnvloed en de levensverwachting gestegen.
De nieuwe behandeling bleek ook keerzijden te hebben, zoals bijwerkingen maar ook een toename van risicogedrag en soa.⁹ Er bleek een verband tussen optimisme ten aanzien van de combinatietherapie, zoals bijvoorbeeld een verminderde dreiging van hiv en perceptie van een gunstige virale load en het nemen van seksueel risico.^10,11 Deze bevindingen geven expliciete handvatten voor gedragspreventie.

Netwerkonderzoeken en andere nieuwe studies
Momenteel zijn we onder andere geïnteresseerd in netwerken waarbinnen soa en hiv zich verspreiden, in hoeverre risicoreductie-strategieën worden toegepast (zoals ‘negotiated safety’, ‘serosorteren’ en ‘strategisch positioneren’) en in hoeverre deze strategieën effectief zijn bij het beperken van hiv-transmissie. Seksuele netwerken worden in kaart gebracht door middel van een uitgebreide partner-vragenlijst en moleculair-biologische technieken. We zijn van plan om deelnemers tijdens hun GGD-bezoek een soa-screening aan te bieden in samenwerking met de soa-poli en het streeklaboratorium van de GGD. Ook vindt onderzoek plaats naar het voorkomen van en naar determinanten van diverse andere virale infecties. Nieuwe immunologische studies worden gestart om beter te begrijpen welke biologische eigenschappen ervoor kunnen zorgen dat iemand een verlaagde kans heeft op hiv-infectie of ziekteprogressie. Verder staan virologische studies naar hiv-subtypen, therapieresistente stammen en hiv-superinfectie hoog op de onderzoeksagenda.^12,13

Samenwerking met homo- en preventieorganisaties
Sinds de start van de cohort hebben de onderzoekers nauw samengewerkt met homoverenigingen en preventieorganisaties om zo de resultaten van het onderzoek ook in de praktijk toepasbaar te maken.
De onderzoeksresultaten worden niet alleen door middel van publicaties uitgedragen. Enkele jaren geleden is er een website gelanceerd voor de cohortstudies: www.amsterdamcohortstudies.org. Hier is informatie te vinden over de studies, de wetenschappelijke publicaties, de verzamelde gegevens en informatie over algemeen beschikbare data. Sinds drie jaar wordt er een nieuwsbrief voor homojongeren uitgebracht met recente studieresultaten.
Vanaf 2006 is deelname weer open voor hiv-negatieve en recent hiv-geïnfecteerde mannen boven de 16 jaar.

Dankwoord
De Amsterdamse cohortstudies zijn niet mogelijk zonder de zeer gewaardeerde inzet van de cohortdeelnemers. Verder willen we alle onderzoeksverpleegkundigen bedanken voor hun waardevolle bijdrage in de vorm van het persoonlijk contact met de deelnemers en het verzorgen van de cohortlogistiek. Roel Coutinho, Anneke Krol, Colette Smit en Akke van der Bij (figuren) worden bedankt voor hun bijdrage aan dit artikel. De Amsterdamse cohortstudies worden gesponsord door ZonMW, VWS en het AIDS Fonds (nummer 4141). De Amsterdamse cohortstudies zijn een samenwerkingsverband tussen de GGD (epidemiologie en datamanagement: M. Prins), AMC (R. Coutinho; virologie en klinische studies: J. Prins, J. Lange, B. Berkhout; HIV positieve kinderen: T.A. Kuypers), Sanquin (immunologie en virologie: H. Schuitemaker), WKZ-UMCU (F. Miedema), Stichting HIV Monitoring (F. de Wolf) en Universiteit Utrecht (J. de Wit).

Referenties

1. Veugelers PJ, Van Zessen G, Hendriks JC, Sandfort TG, Coutinho RA, Van Griensven GJ. Estimation of the magnitude of the HIV epidemic among homosexual men: utilization of survey data in predictive models. Eur J Epidemiol 1993; 9: 436-41
2. Coutinho RA, Lelie N, Albrecht-Van Lent P, Reerink-Brongers EE, Stoutjesdijk L, Dees P, Nivard J, Huisman J, Reesink HW. Efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male homosexuals: outcome of a placebo controlled double blind trial. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Apr 23;286(6374):1305-8
3. Coutinho RA, Krone WJ, Smit L, Albrecht-van Lent P, van der Noordaa J, Schaesberg W, Goudsmit J. Introduction of lymphadenopathy associated virus or human T lymphotropic virus (LAV/HTLV III) into the male homosexual community in Amsterdam. Genitourin Med 1986; 62: 38-43
4. van Griensven GJ, Tielman RA, Goudsmit J, van der Noordaa J, de Wolf F, de Vroome EM, Coutinho RA. Risk factors and prevalence of HIV antibodies in homosexual men in the Netherlands. Am J Epidemiol. 1987 Jun;126 (6):1048-57
5. The Amsterdam Cohort Studies on HIV infection and AIDS; a summary of the results 1984-1995. Amsterdam: Municipal Health Service, 1996. ISBN: 906270987
6. The Amsterdam Cohort Studies on HIV infection and AIDS; a summary of the results 1996-2000. Amsterdam: Municipal Health Service, 2001. ISBN: 90-9015506-06
7. Coutinho RA. The Amsterdam Cohort Studies on HIV infection and AIDS. JAIDS 1998(17 Suppl.1): S4-S8
8. Mulherin SA, O'Brien TR, Ioannidis JP, Goedert JJ, Buchbinder SP, Coutinho RA, Jamieson BD, Meyer L, Michael NL, Pantaleo G, Rizzardi GP, Schuitemaker H, Sheppard HW, Theodorou ID, Vlahov D, Rosenberg PS; International Meta-Analysis of HIV Host Genetics. Effects of CCR5-Delta32 and CCR2-64I alleles on HIV-1 disease progression: the protection varies with duration of infection. AIDS. 2003 Feb 14;17(3):377-87
9. Dukers NH, Goudsmit J, de Wit JB, Prins M, Weverling GJ, Coutinho RA. Sexual risk behaviour relates to the virological and immunological improvements during highly active antiretroviral therapy in HIV-1 infection. AIDS. 2001 Feb 16;15(3):369-78
10. Stolte IG, Dukers NH, Geskus RB, Coutinho RA, de Wit JB. Homosexual men change to risky sex when perceiving less threat of HIV/AIDS since availability of highly active antiretroviral therapy: a longitudinal study. AIDS. 2004 Jan 23;18(2):303-9
11. Stolte IG, de Wit JB, van Eeden A, Coutinho RA, Dukers NH. Perceived viral load, but not actual HIV-1-RNA load, is associated with sexual risk behaviour among HIV-infected homosexual men.AIDS. 2004 Sep 24;18(14):1943-9
12. van der Kuyl AC, Kozaczynska K, van den Burg R, Zorgdrager F, Back N, Jurriaans S, Berkhout B, Reiss P, Cornelissen M. Triple HIV infection. New Engl J Med 2005. 352(24):2557-2559
13. Bezemer D, Jurriaans S, Prins M, van der Hoek L, Prins JM, de Wolf F, Berkhout B, Coutinho R, Back NK. Declining trend in transmission of drug-resistant HIV-1 in Amsterdam. AIDS. 2004 Jul 23;18(11):1571-7
14. De Wolf F, Lange FMA, Bakker M, Tjong-ahung S, Hooykaas C, Coutinho RA, van der Noordaa J, Goudsmit J. Influenza-like syndrome in homosexual men: a prospective diagnostic study. J Royall Coll of Gen Practitioners 1998; 38: 443-446
15. De Wolf F, Lange JMA, Houweling JTM, Coutinho RA, Schellekens TA, van der Noordaa J, Goudsmit J. Numbers of CD4+ cells and the levels of core antigens of and antibodies to the human immunodeficiency virus as predictors of AIDS among seropositive homosexual men. J Infect Dis 1988; 158(3): 615-622
16. Miedema F. Immunological abnormalities in the natural history of HIV infection: mechanisms and clinical relevance. Immunodefic Rev. 1992;3(3):173-93. Review
17. Tersmette M, de Goede RE, Al BJ, Winkel IN, Gruters RA, Cuypers HT, Huisman HG, Miedema F. Differential syncytium-inducing capacity of human immunodeficiency virus isolates: frequent detection of syncytium-inducing isolates in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. J Virol. 1988 Jun;62(6):2026-32
18. van Griensven GJ, de Vroome EM, Goudsmit J, Coutinho RA. Changes in sexual behaviour and the fall in incidence of HIV infection among homosexual men. BMJ. 1989 Jan 28;298(6668):218-21
19. Keet IPM, Lee FK, van Griensven GJP, Lange JMA, Nahmias A, Coutinho RA. Herpes simplex virus type 2 and other genital ulcerative infections as a risk factor for HIV-1 acquisition. Genitourin Med 1990; 66: 330-333
20. de Wit JBF, de Vroome EMM, Sandfort TGM, van Griensven GJP, Coutingo RA, Tielman RAP. Stijging van de incidentie van HIV infecties, het gevolg van een toename in onveilig seksueel gedrag? Bevindingen in een cohort homoskeuele mannen in Amsterdam. Tijdschr Soc Gezondheidsz 1991; 69: 26-30
21. Hendriks JC, Medley GF, van Griensven GJ, Coutinho RA, Heisterkamp SH, van Druten HA.The treatment-free incubation period of AIDS in a cohort of homosexual men. AIDS. 1993 Feb;7(2):231-9
22. de Wolf F, Spijkerman I, Schellekens PT, Langendam M, Kuiken C, Bakker M, Roos M, Coutinho R, Miedema F, Goudsmit J. AIDS prognosis based on HIV-1 RNA, CD4+ T-cell count and function: markers with reciprocal predictive value over time after seroconversion. AIDS. 1997 Dec;11(15):1799-806
23. Keet IP, Krol A, Klein MR, Veugelers P, de Wit J, Roos M, Koot M, Goudsmit J, Miedema F, Coutinho RA. Characteristics of long-term asymptomatic infection with human immunodeficiency virus type 1 in men with normal and low CD4+ cell counts. J Infect Dis. 1994 Jun;169(6):1236-43
24. Veenstra J, Krol A, van Praag RM, Frissen PH, Schellekens PT, Lange JM, Coutinho RA, van der Meer JT. Herpes zoster, immunological deterioration and disease progression in HIV-1 infection. AIDS. 1995 Oct;9(10):1153-8
25. Bindels PJ, Krol A, van Ameijden E, Mulder-Folkerts DK, van den Hoek JA, van Griensven GP, Coutinho RA. Euthanasia and physician-assisted suicide in homosexual men with AIDS. Lancet. 1996 Feb 24;347(9000):499-504
26. Veenstra J, Williams IG, Colebunders R, Dorrell L, Tchamouroff SE, Patou G, Lange JM, Weller IV, Goeman J, Uthayakumar S, Gow IR, Weber JN, Coutinho RA. Immunization with recombinant p17/p24:Ty virus-like particles in human immunodeficiency virus-infected persons. J Infect Dis. 1996 Oct;174(4):862-6
27. Lindenburg K, Langendam MW, Veenstra J, Miedema F, Coutinho R. Long-term effects of therapeutic vaccination with rgp 120. AIDS. 2000 Jan 28;14(2):203-4
28. de Roda Husman AM, Koot M, Cornelissen M, Keet IP, Brouwer M, Broersen SM, Bakker M, Roos MT, Prins M, de Wolf F, Coutinho RA, Miedema F, Goudsmit J, Schuitemaker H. Association between CCR5 genotype and the clinical course of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997 Nov 15;127(10):882-90
29. Renwick N, Halaby T, Weverling GJ, Dukers NH, Simpson GR, Coutinho RA, Lange JM, Schulz TF, Goudsmit J. Seroconversion for human herpesvirus 8 during HIV infection is highly predictive of Kaposi's sarcoma. AIDS. 1998 Dec 24;12(18):2481-8
30. Dukers NH, Renwick N, Prins M, Geskus RB, Schulz TF, Weverling GJ, Coutinho RA, Goudsmit J. Risk factors for human herpesvirus 8 seropositivity and seroconversion in a cohort of homosexual men. Am J Epidemiol. 2000 Feb 1;151(3):213-24
31. Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, Roos MT, de Wolf F, Hill A, Leonard JM, Danner SA, Miedema F, Schellekens PT. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation
32. Prins M, Robertson JR, Brettle RP, Aguado IH, Broers B, Boufassa F, Goldberg DJ, Zangerle R, Coutinho RA, van den Hoek A. Do gender differences in CD4 cell counts matter? AIDS. 1999 Dec 3;13(17):2361-4
33. Hazenberg MD, Hamann D, Schuitemaker H, Miedema F.T cell depletion in HIV-1 infection: how CD4+ T cells go out of stock. Nat Immunol. 2000 Oct;1(4):285-9. Review
34. Weverling GJ. Measuring treatment response in HIV-1 infection. Proefschrift, Universteit van Amsterdam, 2000
35. Davidovich U, de Wit J, Albrecht N, Geskus R, Stroebe W, Coutinho R. Increase in the share of steady partners as a source of HIV infection: a 17-year study of seroconversion among gay men. AIDS. 2001 Jul 6;15(10):1303-8
36. Porter K, Babiker A, Bhaskaran K, Darbyshire J, Pezzotti P, Porter K, Walker AS; CASCADE Collaboration.Determinants of survival following HIV-1 seroconversion after the introduction of HAART. Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1267-74
37. Xiridou M, Geskus R, De Wit J, Coutinho R, Kretzschmar M. The contribution of steady and casual partnerships to the incidence of HIV infection among homosexual men in Amsterdam. AIDS. 2003 May 2;17(7):1029-38
38. Smit C, Geskus R, Uitenbroek D, Mulder D, Van Den Hoek A, Coutinho RA, Prins M. Declining AIDS mortality in Amsterdam: contributions of declining HIV incidence and effective therapy. Epidemiology. 2004 Sep;15(5):536-42
39. van der Bij AK, Stolte IG, Coutinho RA, Dukers NH. Increase of sexually transmitted infections, but not HIV, among young homosexual men in Amsterdam: are STIs still reliable markers for HIV transmission? Sex Transm Infect. 2005 Feb;81(1):34-7