Theoretische immunologie

Matthieu klein Tank, freelance journalist

>>> Opmerkelijk is dat nog zoveel onbekend is over CD4-T-cellen. >> Immuunactivatie mogelijk cruciaal voor inzicht hoe hiv tot aids leidt. >> Immunologen zien hoe ze met een ‘modelleur’ dingen kunnen ontdekken die ze zelf niet opmerken.

Vijfentwintig jaar na de identificatie van hiv als veroorzaker van de ziekte aids hebben virologen en immunologen nog niet duidelijk kunnen maken op welke manier dit virus het immuunsysteem te gronde richt. Ten aanzien van de werking van het immuunsysteem is in ieder geval nog veel onbekend. Rob de Boer van de Universiteit Utrecht legt uit hoe zijn vakgebied, de theoretische immunologie, aan de beantwoording van deze vragen kan bijdragen.

‘Wanneer ik mensen op verjaardagsfeestjes vertel wat ik doe, is er altijd groot ontzag als ik uitleg dat ik onderzoek doe met behulp van wiskundige modellen. Mensen denken dat het wel heel ingewikkeld zal zijn, maar feitelijk zijn die modellen meestal juist simpel. We willen bijvoorbeeld begrijpen waarom een bepaalde hypothese wel of niet waar is en dat toetsen we door de hypothese in eenvoudige wiskundige vergelijkingen te vertalen. Dat lukt niet met een model met tientallen vergelijkingen. We noemen wat we maken karikatuurmodellen, omdat ze de naakte essentie van de werkelijkheid proberen weer te geven.’ Dergelijke modellen worden gemaakt aan de hand van door immunologen aangeleverde experimentele data, bijvoorbeeld betreffende de snelheid waarmee CD4-cellen bij mensen geïnfecteerd met hiv dalen. Een hypothese met een verklaring voor dit proces kan worden getoetst door te kijken of het in een model inderdaad leidt tot een daling die in aantallen en tijd overeenkomt met wat in de werkelijkheid is vastgesteld.

hulpmiddel om denken te scherpen Wat zo’n simpel model aan inzicht kan verschaffen, demonstreert De Boer aan de hand van een eigen onderzoek over de CD4-T-celpopulatie. Die wordt normaal gesproken voortdurend aangevuld door deling van de bestaande cellen, maar ook de thymus levert met de productie van zogenaamde “naïve” cellen een bijdrage. Beide typen cellen zijn van elkaar te onderscheiden omdat er tijdens de rijping van een cel in de thymus een stukje DNA wordt gevormd, een zogenoemde “TREC”. Wanneer de uit de thymus afkomstige cel zich gaat delen, verdunnen die TREC’s zich over alle dochtercellen.
Virologen stelden vast dat bij mensen met hiv het aantal TREC’s per cel tien keer lager was dan bij gezonde proefpersonen. Dat leidde tot de hypothese dat in de vermindering van de productie in dit orgaan de oorzaak van de erosie van CD4-cellen gezocht moest worden. De Boer kon samen met immunologen aantonen dat deze hypothese onjuist is. De crux bleek de snellere deling van de CD4-cellen bij mensen met hiv te zijn. Al blijft de thymus in hetzelfde tempo cellen uitscheiden, dan nog zullen ze in een populatie die zich vooral vernieuwt door deling relatief minder vaak voorkomen. De Boer: ‘Ik kan je nu uitleggen hoe dit werkt, zonder je het model zelf te laten zien. Dat is het mooie: het model is een hulpmiddel om scherper na te denken.’

ho: het belang van de modelleur De theoretische immunologie is zo’n dertig jaar oud. Het vakgebied kreeg echter pas de wind in de zeilen dankzij een veelbesproken publicatie van onder andere David Ho in 1995 in Nature. Met zijn “tap and drain” theorie werd Ho een mediaster; het weekblad Time verkoos hem tot “Man of the year”. Ho stelde dat achter de geleidelijke daling van het aantal CD4-cellen een gigantische slachtpartij schuilgaat, die we echter niet opmerken omdat de cellen bijna net zo snel worden aangevuld (de tap) als ze worden afgevoerd (de drain). Zijn stelling dat hierdoor het immuunsysteem uitgeput raakt, met aids als gevolg, wordt inmiddels door bijna niemand meer ondersteund.
De Boer: ‘Maar toch is het nog steeds een belangrijke publicatie. Ho liet zien dat hiv zich tijdens de asymptomatische fase niet rustig houdt, maar juist heel snel cellen in en uit gaat. Dat heeft het veld veranderd. Immunologen zagen dat ze samen met een modelleur dingen konden ontdekken die ze zelf niet hadden opgemerkt.’
De Boer is zelf sinds 1995 actief op dit vakgebied. In 2004 kwam er erkenning in de vorm van een VICI-beurs. De Boer werd hoogleraar en kon leiding gaan geven aan een groep van inmiddels zo’n tien onderzoekers. Er zijn diverse samenwerkingsverbanden met zowel Nederlandse als internationale wetenschappers.

runaway theorie weerlegd De theoretische immunologie kan met zijn kwantitatieve instrumenten dus een bijdrage leveren aan het werk van vooral kwalitatief georiënteerde immunologen en virologen. Tot nu toe bestaat die bijdrage voornamelijk uit het weerleggen van bestaande hypothesen. Zo werd in PlosMedicine, een wetenschappelijke uitgave op internet, eind vorig jaar de “Runaway” theorie onderuit gehaald. De Boer was als redacteur bij de publicatie betrokken. Volgens deze theorie zet hiv, door middel van een onbekend mechanisme, het immuunsysteem expres aan tot de activering van CD4-cellen.
Het was vanwege zijn logica een aantrekkelijke theorie: het hiv zou zichzelf door deze activering van meer “prooi” voorzien, omdat het een voorkeur heeft voor dergelijke zich replicerende CD4-cellen. Het door onderzoeker Yates gemaakte model liet zien dat de cyclus van immuunactivatie, meer prooi, meer virus, nog meer immuunactivatie, onherroepelijk leidt tot een zeer snelle afname van de CD4-cellen. En dat komt niet overeen met wat we in de praktijk zien: de CD4-cel-len verdwijnen juist heel geleidelijk.
verklaring zoeken bij immuunactivatie Daarmee werd dus weer een theorie weerlegd, maar zijn we geen stap dichter gekomen bij het antwoord op de vraag hoe infectie met hiv dan wèl tot aids leidt. De Boer denkt, net als veel andere wetenschappers, dat de verklaring gezocht moet worden bij de immuunactivatie. Bij mensen met hiv is het afweersysteem namelijk hyperactief. Dit kan een normaal onderdeel zijn van de chronische immuunreactie op dit virus, of veroorzaakt worden door allerlei bijeffecten van het virus. De Boer: ‘We hebben aangetoond dat bij mensen die therapie beginnen de immuunactivatie snel inzakt, maar het aantal CD4-cellen maar heel langzaam terug komt. We zijn nu hard bezig om het mecha-nisme hierachter te ontrafelen.’
Door het percentage geactiveerde cellen in het bloed te meten, is goed te voorspellen hoe het met de ziekteprogressie van iemand met hiv zal gaan. Ook studies bij apen suggereren dat de immuunactivatie mogelijk de sleutel tot een verklaring biedt. De Boer: ‘Sooty mangabeys kunnen geïnfecteerd worden met hun eigen hiv (siv), ze kunnen een hoge virale load krijgen en ook bij die dieren zien we een sterke daling van de CD4-cellen in de darmen. Maar ze worden niet ziek en de CD4-getallen in het bloed blijven min of meer normaal. En wat we bij hen niet zien is die immuunactivatie.’

veel onbekend De CD4-cellen spelen in bij-na iedere publicatie over hiv een centrale rol. Opmerkelijk is dat er nog zoveel onbekend is over deze in dit kader zoveel besproken cellen. Zo weet men niet eens of ze normaal gesproken een paar dagen of enkele jaren leven. Samen met viroloog Frank Miedema probeert De Boer deze vraag te beantwoorden. Vijf gezonde personen en vier met hiv kregen zwaar water (deuterium) te drinken, een element dat bij celdeling in het DNA wordt opgenomen. Vervolgens werd hun bloed periodiek onderzocht om te zien welk percentage van de cellen deuterium bevat. De Boer leverde het wiskundige model dat het mogelijk maakt op basis hiervan de gemiddelde delingssnelheid te berekenen. Definitief uitsluitsel zal dit onderzoek niet geven, zegt De Boer. ‘We hebben mooie resultaten, maar er waren slechts vijf gezonde proefpersonen en vier met hiv. Liever hadden we vijftig proefpersonen gehad en meer celtypen gemeten, maar daar was geen geld voor.’

wens: meer geld voor fundamenteel onderzoek Met een paar ton extra hadden De Boer en Miedema het onderzoek wel kunnen doen zoals ze wilden. Dat is eigenlijk maar een schijntje als je kijkt naar hoeveel geld er in het aidsonderzoek omgaat. Het meeste is echter bestemd voor toegepast onderzoek, bijvoorbeeld naar nieuwe therapieën. Fundamenteel onderzoek is veel minder populair. De Boer vindt dat jammer. ‘We begrijpen er nog niks van en er is nog steeds behoefte aan onderzoek naar de werking van het immuunsysteem. Beleidsmakers hebben me uitgelegd dat politici het belang van fundamenteel onderzoek onderschatten en liever toegepast onderzoek zien. En veel van het geld komt natuurlijk van de farmaceutische industrie en die heeft andere prioriteiten. Maar ook het Aids Fonds, dat in het verleden veel meer steun gaf, heeft nu een voorkeur voor meer toegepaste studies.’