Testen op hoogrisico-HPV-typen

C.J.L.M. Meijer - Hoogleraar Pathologie en hoofd bij Afdeling
Pathologie, VUMC, Amsterdam
J. Berkhof - Universitair hoofddocent bij Afdeling Klinische
Epidemiologie en Biostatistiek, VUMC, Amsterdam
F.J. van Kemenade - Patholoog bij Afdeling Pathologie, VUMC, Amsterdam
P.J.F. Snijders - Hoogleraar HPV geassocieerde ziekten, Moleculair
bioloog bij Afdeling Pathologie, VUMC, Amsterdam

Nederland kent een goed bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker. Wel zijn er enkele belangrijke verbeteringen gewenst. Zo is bijvoorbeeld de sensitiviteit beperkt. Om in enkele lacunes van het bevolkingsonderzoek te voorzien kan een speciale test op hoogrisico humaan papillomavirussen een belangrijke rol spelen. De auteurs beschrijven de werking en onderzoek naar de effectiviteit van de ontwikkelde testen op hoogrisico humaan papillomavirustypen.

bevolkingsonderzoek Screening op baarmoederhalskanker gebeurt tot nu toe door middel van het beoordelen van uitstrijkjes van de baarmoedermond op de aanwezigheid van abnormale cellen. Gestart in proefregio’s in de jaren ‘70 werd in de jaren ‘80 het bevolkingsonderzoek landelijk dekkend georganiseerd en in 1996 werden de laatste veranderingen ingevoerd. Bij de laatste reorganisatie werd tevens de klassificatie van de cytologische afwijkingen veel beter gedefinieerd door invoering van de KOPAC-B- classificatie en met behulp van voorbeelden op een CD nader toegelicht, waardoor het aantal lichte afwijkingen daalde van 14% in 1994 naar ongeveer 2% in 1999. ¹ Aanvankelijk werden vrouwen tussen de 35-55 jaar gescreend; sinds 1996 worden vrouwen tussen 30-60 jaar opgeroepen. Het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskankerheeft er toe geleid dat de voor leeftijd gecorrigeerde incidentie van baarmoederhalskanker, geregistreerd sinds 1989, het jaar waarin de eerste landelijke kanker gegevens in Nederland werden vastgelegd, is gedaald van 11.5 per 100.000 in 1989 naar 7.0 in 2005. Dit is een geschat jaarlijkse veranderingspercentage van -1.6%.² Voorwaar een indrukwekkend resultaat, ook al is de verwachting dat dit effect op de incidentie zich veel langzamer zal manifesteren. Immers: de berekeningen zijn gebaseerd op zeven onderzoekingen per leven van een vrouw.

verbeteringen Zijn er toch verbeteringen gewenst in dit programma? Ja die zijn er.
De eerste betreft het geringe effect van het bevolkingsonderzoek op adenocarcinomenincidentie. Het plaveiselcelcarcinoom (ongeveer 80%) en het adenocarcinoom (ongeveer 20%) zijn de belangrijkste histotypen van baarmoederhalskanker. De afnamevan baarmoederhalskanker wordt geheel veroorzaakt door een daling van het aantal plaveiselcelcarcinomen. Het aantal adenocarcinomen daalt niet, hetgeen een indicatie is dat (de voorlopers van) deze adenocarcinomen bij screening gemist worden. Het zijn juist deze adenocarcinomen die met een hogere sterfte gepaard gaan.
Ten tweede bestaat er een ingewikkelde follow up van vrouwen met lichte cytologische afwijkingen. Zij worden voor een vervolguitstrijkje op zowel 6 als 18 maanden teruggeroepen om de 10% ernstige voorlopers van baarmoederhalskanker te ontdekken. Dit is nodig omdat de cytologische beoordeling van uitstrijkjes een subjectieve aangelegenheid is waarbij vooral kleine voorlopers van baarmoederhalskanker moeilijk op te sporen zijn. Er moeten bijna 10.000 vrouwen per jaar één of twee maal opnieuw worden onderzocht om circa 1.000 voorlopers van baarmoederhalskanker op te sporen. De positief voorspellende waarde is daarom laag.
Ten derde het probleem van de beperkte sensitiviteit. Het Nederlandse bevolkingsonderzoek is zo slecht nog niet met circa 60-70% gevoeligheid, maar jaarlijks worden toch naar schatting 100 uitstrijkjes als normaal afgegeven terwijl binnen korte tijd daarna een carcinoom wordt vastgesteld. De negatief voorspellende waarde is 96%, dus zeker niet 100%. Het bevolkingsonderzoek kan dus beter.

hoogrisico-typen HPV Hoogrisico humaan papillomavirussen (hrHPV) zijn de veroorzakers van baarmoederhalskanker. HPV infecteren exclusief epitheel van huid en slijmvliezen onduidelijk…
Van de meer dan 120 geïdentificeerde HPV-typen behoren er ongeveer 40 tot de mucosale typen. Vijftien hiervan zijn als hoogrisico of oncogeen geklassificeerd en drie als waarschijnlijk hoogrisico of oncogeen Van de hrHPV-typen zijn HPV 16 en HPV 18 samen verantwoordelijk voor ongeveer 70% van de tumoren van de baarmoederhals. Interessant is dat HPV 16 in ongeveer 50-55% van de plaveiselcelcarcinomen voorkomt en HPV 18 in ongeveer 20%. In het adenocarcinoom wordt veel meer HPV 18 gevonden (ongeveer 35%) dan in het plaveiselcel carcinoom. Samen zijn HPV 16 en HPV 18 verantwoordelijk voor 85-90% van de adenocarcinomen.

voorlopers van baarmoederhalskanker en testen daarop
HrHPV is noodzakelijk voor de ontwikkeling, handhaving en progressie van voorlopers van baarmoederhalskanker, ook wel cervicale intraepitheliale neoplasie of CIN-laesies genoemd. Omdat HPV niet te kweken is wordt het virus met DNA-DNA of RNA-DNA hybridisatietechnieken aangetoond. Toen het mogelijk bleek met een test alle hrHPV-typen aan te tonen, was de vraag of een hrHPV-test voor het screenen op baarmoederhalskanker en haar voorstadia gebruikt kon worden.
Internationaal zijn toen acht grote screeningsstudies gestart, waarin screening op ernstige voorlopers van baarmoederhalskanker (CIN2 en CIN3) met een HPV-test, al of niet in combinatie met cytologie, werd vergeleken met alleen conventionele cytologie. De meest gebruikte, klinisch gevalideerde testen zijn de Hybrid capture 2 test (hc2) en de GP5+/6+ PCR-EIA-test. Uit deze studies blijkt dat hrHPV een hogere gevoeligheid heeft voor CIN2+ of CIN3+ dan cytologie (HPV gemiddeld 90% met een variatie van 4,5% tegen cytologie 65-70% met een variatie van ongeveer van 15%).Wel heeft cytologie gemiddeld een 8% hogere specificiteit dan de hrHPV test. De negatief voorspellende waarde van hrHPV-test ( negatief is ook werkelijk negatief) is hoger dan voor cytologie: 99% tegen 96%.^3,4


Men kan tegenwerpen dat de hogere gevoeligheid van de hrHPV-test voor CIN2+ of CIN3+ misschien geen klinisch relevante voorlopers van baarmoederhalskanker, detecteerde of met andere woorden, dat de voorlopers die gedetecteerd werden geen echte voorlopers waren, die spontaan na verloop van tijd weer in regressie zouden gaan
In de eerste twee recent afgeronde prospectieve screeningstudies uit respectievelijk Nederland (POBASCAM) en Zweden (SWEDSCREEN), met een follow-up van respectievelijk 5 en 4,5 jaar blijkt dat dit niet het geval is.^5,6 Wanneer bij aanvang van de eerste ronde van het bevolkingsonderzoek een hrHPV test wordt gebruikt, wordt 50- 60% meer CIN2+ of CIN3+ gevonden dan met cytologie. Na vijf jaar worden in de HPV-arm veel minder CIN2+-laesies gevonden dan bij cytologie. Omdat het totaal aantal CIN2+-laesies over de twee screeningronden gelijk is, betekent dit dat deze eerder gedetecteerde laesies niet in regressiegaan en dus klinisch relevant zijn.^5,6 Toevoeging van cytologie aan de HPV-test heeft geen additionele waarde en kan daarom achterwegen gelaten worden.⁷ Het blijkt dat wanneer een hrHPV-test gebruikt wordt het 5 jaarsintervalrisico op CIN2+ of CIN3+ met ~60% gereduceerd wordt.

effectiviteit hrHPV-test De resultaten van deze onderzoeken geven aan dat primair screenen met een hrHPV-test, gevolgd door cytologische triage van hrHPV-positieve vrouwen op CIN2+ ook bij een minimaal een jaar verlengd screeninginterval veel effectiever is dan de bestaande screening met behulp van cytologie.
Ook is er meer zekerheid voor vrouwen met een negatieve HPV-test vanwege de veel hogere negatief voorspellende waarde voor ernstige voorlopers van baarmoederhalskanker. Omdat het bestaande screeningsprogramma zoals dat in Nederland met behulp van cytologie wordt uitgevoerd weliswaar goede resultaten heeft maar nog flink verbeterd kan worden, wordt nu gekeken in hoeverre invoering van primair een HPV-test gevolgd door triage met behulp vancytologie van HPV-positieve uitstrijkjes het programma verder kan optimaliseren. Daartoe zijn kwaliteitsrichtlijnen voor de te gebruiken HPV-testen ontwikkeld, waarin wordt aangegeven waaraan een klinisch te gebruiken HPV-test moet voldoen en worden kosteneffectiviteitsanalyses uitgevoerd om het meest optimale screeninginterval en follow-up algoritme van HPV-positieve vrouwen te bepalen.
Eind Juli 2008 worden de resultaten van deze kosteneffectiviteitsanalyses verwacht en kan de gezondheidsraad in zijn vervolgadvies aan de minister aangeven wanneer met de invoering van de HPV-test als primaire screeningstest kan worden gestart.⁸

Literatuur

1. Bulk S, Van Kemenade FJ, Rozendaal L, Meijer CJ.
   The Dutch CISOE-A framework for cytology reporting increases efficacy of screening upon standardisation since 1996. J Clin Pathol. 2004 Apr;57(4):388-93.
2. Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ.
   Cervical cancer in the Netherlands 1989-1998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger women.
   Int J Cancer. 2005 Mar 1;113(6):1005-9. 
3. Lörincz AT, Richart RM. Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening
   programs. Arch Pathol Lab Med. 2003 Aug;127(8):959-68. Review
4. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, Meijer CJ, Hoyer H, Ratnam S, Szarewski A, Birembaut P, Kulasingam S, Sasieni P, Iftner T.
   Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening.
   Int J Cancer. 2006 Sep 1;119(5):1095-101.
5. Naucler P, Ryd W, Törnberg S, Strand A, Wadell G, Elfgren K, Rådberg T, Strander B, Forslund O, Hansson BG, Rylander E, Dillner J. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer.
   N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1589-97.
6. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S, Voorhorst FJ, Verheijen RH, van Groningen K, Boon ME, Ruitinga W, van Ballegooijen M, Snijders PJ, Meijer CJ.
   Human papillomavirus DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5-year follow-up of a randomised controlled implementation trial.
   Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1764-72. Epub 2007 Oct 4.
7. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A, Ratnam S, Coutlée F, Franco EL; Canadian Cervical Cancer Screening Trial Study
   Group.
   Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer.
   N Engl J Med. 2007 Oct 18;357(16):1579-88.
8. Brief Knottnerus , vz gezondheidsraad bij aanbieding advies “vaccinatie tegen baarmoederhalskanker” dd 31/03/2008